Early Effects of Antispermatogenic Benzimidazole Derivatives U 32.422 E and U 32.104 on the Seminiferous Epithelium of the Rat

Summary Early effects of two benzimidazole‐derivatives (U 32.104 and U 32.422 E), both having male antifertility activity, were studied in rats using transillumination of freshly isolated seminiferous tubules and phase contrast microscopy of freshly isolated cells as rapid screening methods. The findings were confirmed with conventional light microscopy of paraffin embedded PAS‐hematoxylin stained sections. Transillumination and phase contrast microscopy were useful techniques permitting rapid orientation of early specific damages. One to 4 hours after administration oflarge doses of both drugs spermatids at stages VII b–c and IX–XIV–I lost their contact with the Sertoli cells. Smaller doses caused cell death in meiotic division and in stage I b in young spermatids. The exfoliated cells were later found in the initial segment of the epididymis. It is postulated that these drugs in high doses primarily affect Sertoli cells and therefore induce premature release of spermatids. Zusammenfassung Die frühen spezifischen Wirkungen von zwei Benzimidazol‐Derivaten U 32.104 und U 32.422 E, beide mit männlicher Antifertilitätswirkung, wurden an Ratten studiert. Als erste Stufe in der Analyse diente ein einfacher Durchleuchtungstest der frisch isolierten lebendigen Samenkanälchen. Die beschädigten Segmente erschienen trüb und eine schnelle Orientierung über die groben Veränderungen war möglich. Danach folgte eine phasenkontrastmikroskopische Analyse der Zellen und eine gewöhnliche Lichtmikroskopie der Paraffin‐eingebetteten und PAS‐Haematoxylin gefärbten Schnitte. Eine hone Dosis von beiden Arzneien verursachte eine Loslösung der späten Sper‐matiden in den Stadien VII b–c und IX–XIV–I von den Sertolizellen schon 1–4 Stunden nach der Injektion. Kleinere Dosen verursachten einen Zelltod bei den meio‐tischen Zellteilungen und in den jungen Spermatiden in der Stufe I b. Die losgelösten Zellen wurden später in dem Initialsegment der Epididymis gefunden. Es wurde festgestellt, daß die Arzneien einen Primäreffekt auf die Sertolizellen haben und dadurch ein vorzeitiges LosloUsen der späten Spermatiden verursachen. Resumen La mayoria de compuestos conocidos que inducen infertilidad masculina por supresión de la espermatogénesis son – inutilizables en el hombre, debido a la toxicidad general o al potencial mutágeno de los mismos. Los autores han desarrollado una técnica para análisis – morfológicos en fresco de túbulos seminiferos aislados, de rata usando un test simple de transiluminación. A 42 ratas macho Sprague‐Dawley se les administró intraperitonealmente una solución acuosa de U‐32.422 E, ó U‐32.104 oralmente. Un gran número de derivados benzimidazoles, tienen actividad antitumoral, actuando, al parecer como venenos del huso. Estas substantias causan un significativo aumen‐to en el % de mutaciones. Ambas drogas mostraron el mismo efecto: a) rápida exfoliación de espermátides si la dosis eraelevada. b) a dosis bajas se observó muerte celular en división – meiótica, siendo el primer signo de muerte celular, – observado a las 9 horas de la adminsitración del fármaco. La exfoliación de los espermátides que sigue al tratamiento con estas drogas es debida, según los autores a alteraciones de la función sertoliana y no a alteraciones de los puentes intercelulares que unen los espermátides como ha sugerido Ericsson.