Sézary‐Syndrom: von ungelösten Fragen zu neuen Therapieansätzen

Zusammenfassung Das Sézary‐Syndrom, die leukämische Variante des kutanen T‐Zell‐Lymphoms, stellt immer noch eine Erkrankung mit vielen ungelösten Fragen sowie einer sehr ungünstigen Prognose dar. In jüngeren Forschungsarbeiten wurde jedoch eine Vielzahl an fehlregulierten molekularen Signalwegen identifiziert, die zur malignen Transformation und Therapieresistenz von Sézary‐Zellen (SC) beitragen. Im Hinblick auf die T‐Zell‐Entwicklung repräsentieren SC entweder naive T‐Zellen, T‐Effektor‐Gedächtniszellen oder zentrale T‐Gedächtniszellen. Funktionell können SC in Th2‐, Treg‐ oder sogar Th17‐Zellen differenzieren. Trotz ihrer Plastizität exprimieren SC charakteristische diagnostische Markerproteine, darunter CD158k, CD164, FcRL3, und PD‐1, sowie Haut‐spezifische Homing‐Rezeptoren wie CLA und CCR4. Wie bereits in (vor)klinischen Studien getestet, sind CD158k, PD‐1, CTLA‐4 und CCR4 auch vielversprechende therapeutische Zielmoleküle. Die molekularen Veränderungen bei SC betreffen Transkriptionsfaktoren wie STAT3, 4 und 5 sowie TWIST1 und TOX. TWIST1 induziert die Expression von DNM3os, das den miR‐199a2/214‐Cluster enthält, ein wichtiger Knotenpunkt, über den viele verschiedene Krebs‐Netzwerke reguliert werden. Darüber hinaus verursacht die Aktivierung von NFκB und des MAPK‐Signalwegs sowie eine veränderte TCR‐Signalgebung Resistenz gegenüber Apoptose. Kürzlich wurde durch Genom‐ und Exomsequenzierung gezeigt, dass somatische Variationen der Kopienzahl die vorherrschenden Mutationen bei SC darstellen, wodurch vor allem Apoptose, NFκB‐Signalgebung, DNA‐Integrität und T‐Zell‐Aktivierung beeinflusst werden. Um die Entwicklung neuer Therapien zu ermöglichen, wird zurzeit an besseren In‐vivo ‐Modellen gearbeitet, die die Pathogenese und den klinischen Verlauf des Sézary‐Syndroms genauer widerspiegeln.