Oxidative stress and cutaneous ageing: the ‘toxic second messengers’ concept and an interesting family of products, ‘pseudodipeptides’

Synopsis There are a number of factors responsible for cutaneous ageing. Apart from genetically programmed cell ageing, different external aggressors, such as solar radiation, pollution and stress, can accelerate this phenomenon. It is now accepted that deleterious oxidations of live mediums are of major importance. This so‐called ‘oxidative stress’ is a very complex situation that covers a large number of chemical reactions, and involves very diverse oxidizing species. Being aware of this complexity, and aiming to obtain a ‘universal protection’ against oxidative stress, we have tailored specific protective agents. At the same time, it was necessary to design new experimental models for the evaluation of antioxidants’ efficiency. Our studies have revealed that cutaneous tissue also needs protection against non‐radicalar, toxic‐oxidizing molecules, which we called ‘toxic second messengers’ of oxidative stress [1]. These molecules, against which live mediums have very poor self‐defence mechanisms, are key intermediates in the oxidative reactions. They are responsible for irreversible damage, such as the deactivation of enzymatic complexes and loss of the skin’s elasticity, or even DNA damage. This better understanding of oxidative stress mechanisms of action allowed us to design original protective agents against toxic second messengers, called ‘pseudodipeptides’. In order to obtain a topically active compound, we have synthesized several ‘biomimetic and biocompatible molecules’ with improved activities and a longer life on the skin. It was also necessary to design specific tests in order to prove the unique properties of pseudodipeptides. Several experiments have been carried out, with the aim being to be as close as possible to conditions in vivo and more particularly to demonstrate their ‘lipid peroxidase‐like’ activity or their efficiency against ‘toxic aldehydes’: HNE, from the oxidation of phospholipids [1], and glucosone, from that of sugars. More recent experimental designs have revealed the involvement of transition metals in oxidative stress and demonstrated that pseudodipeptides can ‘detoxify’ transition metals without interfering with useful biological mechanisms that also use transition metals. Finally, the anti‐aging efficiency of pseudodipeptides was proven ex vivo and allowed us to present them as biocompatible and biomimetic compounds with a real polyvalent protective and repairing anti‐oxidative activity. Résumé Il existe divers facteurs responsables du vieillissement cutané. Mis à part le vieillissement cellulaire programmé génétiquement, différents agresseurs externes, tels que le rayonnement solaire, la pollution et le stress, peuvent accélérer ce phénomène. Il est maintenant reconnu que les oxydations destructrices des milieux vivants sont d’une grande importance. Ce phénomène dit ‘stress oxydant’ est une situation très complexe qui recouvre un grand nombre de réactions chimiques, et implique des espèces oxydantes très diverses. Compte tenu de cette complexité, et dans l’objectif d’obtenir une ‘protection universelle’ contre le stress oxydant, nous avons conçu des agents protecteurs spécifiques. En même temps, il était nécessaire de concevoir de nouveaux modèles expérimentaux pour l’évaluation de l’efficacité des antioxydants. Nos études révèlent que les tissus cutanés requièrent aussi une protection contre les molécules non radicalaires, toxiques oxydantes, que nous appelons ‘messagers toxiques secondaires’ du stress oxydant [1]. Ces molécules, contre lesquelles les milieux vivants ont des mécanismes d’auto‐défense très faibles, sont les intermédiaires clés des réactions d’oxydation. Elles sont responsables de dégâts irréversibles, tels que la désactivation des complexes enzymatiques et la perte de l’élasticité de la peau, ou même des dommages à l’ADN. Cette meilleure compréhension des mécanismes d’action du stress oxydant nous a permis de concevoir des agents protecteurs originaux contre les messagers secondaires toxiques, appelés ‘pseudodipeptides’. Afin d’obtenir un composé actif topiquement, nous avons synthétisé plusieurs molécules ‘biomimétiques et biocompatibles’ qui améliorent l’activité et la durée de vie de la peau. Il s’est aussi avéré nécessaire de concevoir des tests spécifiques afin de mettre en évidence les propriétés uniques des pseudodipeptides. Plusieurs essais ont été effectués, dont l’objectif était d’être aussi proches que possible des conditions in vivo et plus particulièrement de démontrer leur activité de type ‘peroxydase lipidique’ ou leur efficacité contre les aldéhydes toxiques: le HNE, venant de l’oxydation de phospholipides [1], et le glucosone, venant de celle des sucres. Des essais expérimentaux plus récents ont révélé le rôle de métaux de transition dans le stress oxydant et démontré que les pseudodipeptides peuvent ‘détoxifier’ les métaux de transition sans interférer avec les mécanismes biologiques utiles qui utilisent aussi des métaux de transition. Enfin, l’efficacité antivieillissement des pseudodipeptides a été prouvée ex vivo et nous a permis de les présenter comme des composés biocompatibles et biomimétiques avec une réelle activité protectrice polyvalente et réparatrice antioxydante.