The effect of cream and ointment bases on the steady state penetration of permeants through intact skin: the reciprocal of the onset time of a pharmacodynamic effect as parameter of response

Synopsis To characterize cream or ointment bases for cosmetic or pharmaceutical purposes with regard to their effect on permeant penetration through intact healthy skin, the measurement of the pharmacodynamic response of a suitable model drug incorporated in these bases has been shown to be a promising approach. In general, it may be distinguished between thermodynamic vehicle effects owing to different permeant escaping tendencies from the vehicles and penetration‐enhancing vehicle effects resulting from a change of the stratum corneum structure, which manifests itself in an increase of the permeant diffusion coefficient and/or its solubility in this barrier. As the latency time of onset of a pharmacodynamic effect, usually used as reciprocal value, represents a suitable response parameter under certain circumstances, this study was done to further evaluate this parameter with regard to the determination of relative bioavailability and penetration enhancement data obtained from simulated dose– and activity–response curves assuming infinite dose conditions, i.e. zero order penetration kinetics and considering varying lag times of drug penetration. The results indicate that bioavailability and enhancement factors may be determined accurately from the horizontal distance between dose– or activity–response curves of a standard and a test preparation as long as the curves are parallel to each other, as it is the case with uniform lag times of permeant penetration. Non‐parallel curves observed with varying lag times indicate an influence of the vehicles on the permeant diffusion coefficient in the barrier. Enhancement factors from these curves may be obtained after determination of the lag times from the plateau region of the curves, subsequent subtraction of these values from the measured latency time data, and finally plotting of the reciprocal data as a function of the drug activity. Enhancement factors then correspond to the inverse logarithm of the horizontal distances between the resulting parallel curves. Résumé Pour caractériser des bases de crèmes ou d’onguents à visée thérapeutique ou cosmétique vis‐à‐vis de leur effet sur la pénétration du produit sur une peau saine intacte, la mesure de la réponse pharmacodynamique d’une substance modèle adéquate incorporée dans ces bases s’est avérée être une approche prometteuse. En général, on peut distinguer les effets thermodynamiques du vecteur dus à différentes façons de libérer le produit des vecteurs et les effets améliorant la pénétration des vecteurs dus à une modification de la structure de la couche cornée, ce qui se manifeste par une augmentation du coefficient de diffusion du produit et/ou de sa solubilité dans cette barrière. Puisque le temps de latence du début d’un effet pharmacodynamique, habituellement utilisé comme valeur réciproque, représente un paramètre de réponse adéquat dans certaines circonstances, cette étude a été effectuée pour évaluer ce paramètre plus en détail vis‐à‐vis de la mesure des données de la biodisponibilité relative et de l’amélioration de la pénétration obtenues à partir de courbes dose–réponse (et activité) simulés faisant l’hypothèse de conditions de dosage infinies, c’est‐à‐dire d’une cinétique de pénétration d’ordre zéro et en prenant des temps de latence variables pour la pénétration de la substances. Les résultats indiquent que les facteurs de biodisponibilité et d’amélioration peuvent être déterminés précisément à partir de la distance horizontale entre les courbes dose–réponse (ou activité) d’une référence et d’une préparation testée tant que les courbes sont parallèles l’une à l’autre, comme c’est le cas avec les temps de latence uniformes de pénétration du produit. Des courbes non parallèles observées avec des temps de latence variables indiquent une influence des vecteurs sur le coefficient de diffusion du produit dans la barrière. On peut obtenir les facteurs d’amélioration à partir de ces courbes après détermination des temps de latence dans la zone plateau des courbes, puis soustraction de ces valeurs des données de temps de latence mesurées, et finalement tracé des données réciproques en fonction de l’activité de la substance. Les facteurs d’amélioration correspondent alors au logarithme inverse des distances horzontales entre les courbes parallèles résultantes.