Single‐dose systemic methotrexate vs expectant management for treatment of tubal ectopic pregnancy: a placebo‐controlled randomized trial

Objective Methotrexate is used routinely worldwide for the medical treatment of clinically stable women with a tubal ectopic pregnancy. This is despite the lack of robust evidence to show its superior effectiveness over expectant management. The aim of our multicenter randomized controlled trial was to compare success rates of methotrexate against placebo for the conservative treatment of tubal ectopic pregnancy. Methods This study took place in two early‐pregnancy units in the UK between August 2005 and June 2014. Inclusion criteria were clinically stable women with a conclusive ultrasound diagnosis of a tubal ectopic pregnancy, presenting with a low serum beta human chorionic gonadotropin ( β ‐ hCG ) level of < 1500  IU /L. Women were assigned randomly to a single systemic injection of either 50 mg/m 2 methotrexate or placebo. The primary outcome was a binary indicator for success of conservative management, defined as resolution of clinical symptoms and decline of serum β ‐ hCG to < 20  IU /L or a negative urine pregnancy test without the need for any additional medical intervention. An intention‐to‐treat analysis was followed. Results We recruited a total of 80 women, 42 of whom were assigned to methotrexate and 38 to placebo. The arms of the study were matched in terms of age, ethnicity, obstetric history, pregnancy characteristics and serum levels of β ‐ hCG and progesterone. The rates of success were similar for the two study arms: 83% with methotrexate and 76% with placebo. On univariate analysis, this difference was not statistically significant (χ 2 (1 degree of freedom) = 0.53; P  = 0.47). On multivariate logistic regression, the serum level of β ‐ hCG was the only covariate found to be significantly associated with outcome. The odds of failure increased by 0.15% for each unit increase in β ‐ hCG (odds ratio, 1.0015 (95% CI , 1.0002–1.003); P  = 0.02). In 14 women presenting with serum β ‐ hCG of 1000–1500  IU /L, the success rate was 33% in those managed expectantly compared with 62% in those receiving methotrexate. This difference was not statistically significant and a larger sample size would be needed to give sufficient power to detect a difference in the subgroup of women with higher β ‐ hCG . In women with successful conservative treatment, there was no significant difference in median β ‐ hCG resolution times between study arms (17.5 (interquartile range ( IQR ), 14–28.0) days ( n  = 30) in the methotrexate group vs 14 ( IQR , 7–29.5) days ( n  = 25) in the placebo group; P  = 0.73). Conclusions The results of our study do not support the routine use of methotrexate for the treatment of clinically stable women diagnosed with tubal ectopic pregnancy presenting with low serum β ‐ hCG (< 1500  IU /L). Further work is required to identify a subgroup of women with tubal ectopic pregnancy and β ‐ hCG ≥ 1500  IU /L in whom methotrexate may offer a safe and cost‐effective alternative to surgery. Copyright © 2016 ISUOG. Published by John Wiley & Sons Ltd.Comparación entre una sola dosis de metotrexate sistémico y la conducta expectante en el tratamiento de casos de embarazo ectópico tubárico: un ensayo aleatorio controlado con placebo RESUMENObjetivo El metotrexate se utiliza de modo rutinario en todo el mundo para el tratamiento de las mujeres clínicamente estables con un embarazo ectópico tubárico. Esto sucede a pesar de la falta de evidencia rigurosa que demuestre que su eficacia es superior a la conducta expectante. El objetivo de este ensayo controlado aleatorio multicéntrico fue comparar las tasas de éxito del metotrexate con las de un placebo para el tratamiento cauteloso del embarazo ectópico tubárico. Métodos Este estudio se llevó a cabo en dos clínicas de control de gestación temprana en el Reino Unido entre agosto de 2005 y junio de 2014. Los criterios de inclusión fueron mujeres clínicamente estables con un diagnóstico ecográfico concluyente de embarazo ectópico tubárico, las cuáles presentaban una concentración sérica baja de la β hormona coriónica gonadotrópica (β‐ hCG ) inferior a 1500 UI /L. Las mujeres fueron asignadas aleatoriamente a una sola inyección sistémica de 50 mg/m2 de metotrexate o a placebo. El resultado primario fue un indicador binario del éxito del tratamiento conservador, definido como la resolución de los síntomas clínicos y la disminución en el suero de la β‐ hCG a <20 UI /L o una prueba de embarazo negativa en orina sin la necesidad de ninguna intervención médica adicional. Se hizo un análisis por intención de tratar. Resultados Se reclutó un total de 80 mujeres; a 42 de ellas se les asignó el metotrexate y a 38 el placebo. Los grupos del estudio se realizaron en función de la edad, el origen étnico, los antecedentes obstétricos, las características del embarazo y los niveles séricos de la β‐ hCG y la progesterona. Las tasas de éxito fueron similares para los dos grupos de estudio: 83% con metotrexate y 76% con placebo. En el análisis univariante, esta diferencia no fue estadísticamente significativa (χ2 (1 grado de libertad) = 0,53; P = 0,47). En la regresión logística multivariante, el nivel sérico de la β‐ hCG fue la única covariable que se encontró significativamente asociada con el resultado. Las probabilidades de fracaso aumentaron en un 0,15% por cada unidad de aumento de la β‐ hCG (cociente de probabilidad 1,0015 ( IC 95%, 1,0002–1,003); P = 0,02). La tasa de éxito en las 14 mujeres con un nivel sérico de la β‐ hCG de 1000–1500 UI /L fue del 33% en las tratadas con conducta expectante frente al 62% en las que recibieron metotrexate. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa, por lo que se necesitaría un tamaño de muestra mayor, lo suficiente como para poder detectar diferencias en el subgrupo de mujeres con una β‐ hCG más elevada. En las mujeres en las que el tratamiento conservador tuvo éxito, no hubo una diferencia significativa en la mediana de los tiempos de resolución de la ß‐ hCG entre los grupos del estudio (17,5 (amplitud intercuartílica ( IQR ), 14–28,0) días (n = 30) en el grupo de metotrexate frente a 14 ( IQR , 7–29.5) días (n = 25) en el grupo de placebo; P = 0,73). Conclusiones Los resultados de este estudio no apoyan el uso rutinario de metotrexate para el tratamiento de las mujeres clínicamente estables diagnosticadas con un embarazo ectópico tubárico que presenta un nivel sérico bajo la β‐ hCG (<1500 UI /L). Serán necesarios estudios adicionales para identificar un subgrupo de mujeres con embarazo ectópico tubárico y β‐ hCG ≥1500 UI /L para quienes el metotrexate puede ofrecer una alternativa segura y rentable en comparación con la cirugía.甲氨蝶呤单次全身给药与期待疗法治疗输卵管异位妊娠:一项安慰剂对照随机试验目的 在全球范围内,甲氨蝶呤常规用于药物治疗临床稳定的输卵管异位妊娠女性患者,尽管尚无有力的证据显示其疗效优于期待疗法。我们进行的这项多中心随机对照试验的目的是比较甲氨蝶呤与安慰剂对输卵管异位妊娠保守治疗的成功率。 方法 2005年8月至2014年6月间,在英国的2个早孕中心进行本项研究。纳入标准为临床稳定的女性患者,超声确诊为输卵管异位妊娠,血清β人绒毛膜促性腺激素(beta human chorionic gonadotropin,β‐ hCG )水平<1500 IU /L。将患者随机分组,分别甲氨蝶呤(50 mg/m 2 )或安慰剂单次全身注射给药。主要结局为保守治疗成功的二项指标,即临床症状缓解以及血清β‐ hCG下降至 <20 IU /L或尿妊娠试验阴性,不需要其他治疗干预措施。本研究采用了 意向治疗分析。结果 本研究共纳入80例女性患者,其中42例给予甲氨蝶呤,38例给予安慰剂。2个研究组在年龄、种族、孕产史、妊娠特点以及血清β‐ hCG和孕酮水平方面匹配 。2个研究组的成功率相似:甲氨蝶呤组为83%,安慰剂组为76%。单变量分析中,差异无统计学意义[ χ 2 (自由度为1)=0.53; P =0.47]。多变量logistic回归中,血清β‐ hCG水平是与结局显著相关的唯一协变量 。β‐ hCG每增加一个单位 ,则失败概率增加0.15%[比值比,1.0015(95% CI ,1.0002~1.003); P =0.02]。14例血清β‐ hCG为1000 ~1500 IU /L的女性患者中,期待疗法治疗的成功率为33%,甲氨蝶呤治疗的成功率为62%。无统计学差异,需要更大的样本量以获得足够的效能来检测β‐ hCG水平较高的患者亚组中的差异 。保守治疗成功的女性患者中,2个研究组间β‐ hCG中位缓解时间无统计学差异 ( P =0.73),甲氨蝶呤组为17.5[四分位数间距(interquartile range, IQR ),14~28.0]天( n =30),安慰剂组为14 ( IQR ,7~29.5)天( n =25)。 结论 本研究的结果并不支持甲氨蝶呤常规用于治疗临床上稳定、确诊为输卵管异位妊娠、血清β‐ hCG水平较低 (<1500 IU /L)的女性患者。需要进行进一步的研究,明确β‐ hCG >1500 IU /L的输卵管异位妊娠患者亚组中甲氨蝶呤可能是取代手术的一种安全、具有成本效益的治疗方法。