1,5‐Benzodiazepine, 2. Mitt.: Entgegengesetzte zentralnervöse Wirkungen der Enantiomere von zwei 3,3‐Dialkyl‐1,5‐benzodiazepin‐2,4‐dionen

Nach i.p.‐Applikation (50–200 mg) an Ratten zeigten rac. 1 , S (+)‐ 1 und R (−)‐ 1 nur eine schwach ausgeprägte dosisunabhängige Verlängerung der Hexobarbitalschlafzeit ohne enantioselektive Wirkungsunterschiede. Rac. 3 verlängerte die Hexobarbitalschlafzeit überhaupt nicht. Die Untersuchung der Gewebeverteilung und der Konzentration im Serum ergab, daß 1 und 3 nach i.p.‐Applikation im Serum und Gehirn zwar nachweisbar, aber nicht quantifizierbar waren. Nach i.v. Applikation erwiesen sich die S (+)‐Enantiomere von 1 und 3 überraschenderweise als konvulsiv wirksam. Sie sind in der Wirkungsintensität dem Pentetrazol um den Faktor 2.5‐5 überlegen. R (−)‐ 1 und R (−)‐ 3 verlängerten dagegen nach i.v. Gabe die Hexobarbitalschlafzeit, und zwar R (−)‐ 1 dosisabhängig. Die durch S (+)‐ 1 ausgelösten Krämpfe wurden durch Vorbehandlung mit Diazepam unterdrückt, nicht aber durch Flumazenil. Die Enantiomere R (−)‐ 1 und R (−)‐ 3 sind schwache Agonisten, S (+)‐ 1 und S (+)‐ 3 offensichtlich starke inverse Agonisten. Enantioselektive Unterschiede traten auch bei der Bindung der 1 ‐Enantiomere an Humanserumalbumin auf: R (−)‐ 1 wurde stärker gebunden als S (+)‐ 1 .