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Stereoselektive Synthese neuer zentral wirksamer Tricyclen vom Benzomorphan‐Typ mit 2‐Phenylethylamin Partialstruktur
Author(s) -
Wünsch Bernhard,
Höfner Georg,
Bauschke Gerd
Publication year - 1993
Publication title -
archiv der pharmazie
Language(s) - German
Resource type - Journals
SCImago Journal Rank - 0.468
H-Index - 61
eISSN - 1521-4184
pISSN - 0365-6233
DOI - 10.1002/ardp.19933260208
Subject(s) - chemistry , stereochemistry
Die Addition des mit LDA deprotonierten Glycinesters 6 an das Homophthalaldehydmonoacetal 5 liefert den β‐Hydroxyester 7 , der sich nach Reduktion zu den racemischen 2,6‐Epoxy‐3‐benzoxocin‐5‐aminen (+/−)‐ 12 und (+/−)‐ 13 cyclisieren läß. Die Schlüsselverbindungen für die Gewinnung von 12 und 13 in enantiomerenreiner Form sind die Hydroxyacetale ( R,S,R )‐ 22 und ( R,S,S )‐ 23 : ( R,S,R )‐ 22 läßt sich stereoselektiv durch Addition der Aryllithiumverbindung 21b bzw. der Aryltitanverbindung 21c an das neue Serinal‐Äquivalent ( R,S )‐ 20 gewinnen; die Reduktion des Ketons ( R,S )‐ 24 mit LiAlH 4 bei −78°C führt überwiegend (>95%) zu dem diastereomeren Hydroxyacetal ( R,S,S )‐ 23 . Mit Säure werden ( R,S,R )‐ 22 und ( R,S,S )‐ 23 in die tricyclischen Urethane ( S,S,R )‐ 25 und ( R,S,S )‐ 30 überführt, die sich zu den Dimethylaminen ( S,S,R )‐ 12 und ( R,S,S )‐ 13 reduzieren und methylieren lassen (ee > 97%). Analog werden die enantiomeren Amine ( R,R,S )‐ 12 und ( S,R,R )‐ 13 ausgehend von ( R )‐Serin dargestellt. Die relative Konfiguration von ( R,S,R )‐ 22 wird mit Hilfe von Molecular Dynamics Rechnungen (Sybyl 5.4) in Kombination mit NOE‐Messungen bewiesen.‐ Nach Applikation beider Enantiomere von 12 , 13 , 27 und 32 lassen sich bei Mäusen typische Symptome für eine zentrale Dämpfung beobachten. Im Essigsäure Writhing‐Test sind ( S,S,R )‐ 12 , ( S,R,R )‐ 13 , ( R,S,S )‐ 13 , ( S,S,R )‐ 27 , ( R,R,S )‐ 27 und ( R,S,S )‐ 32 stark analgetisch wirksam mit ED 50 Werten in der Größenordnung des ED 50 ‐Wertes von Tramadol‐HCl.