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Zielgerichtete bakterielle Lokalisation und infektionsinduzierte Freisetzung von antibiotischen Colistin‐Konjugaten
Author(s) -
Tegge Werner,
Guerra Giulia,
Höltke Alexander,
Schiller Lauritz,
Beutling Ulrike,
Harmrolfs Kirsten,
Gröbe Lothar,
Wullenkord Hannah,
Xu Chunfa,
Weich Herbert,
Brönstrup Mark
Publication year - 2021
Publication title -
angewandte chemie
Language(s) - German
Resource type - Journals
eISSN - 1521-3757
pISSN - 0044-8249
DOI - 10.1002/ange.202104921
Subject(s) - chemistry , microbiology and biotechnology , linker , colistin , biochemistry , antibiotics , biology , computer science , operating system
Um die Selektivität potenter und zugleich toxischer Antibiotika zu erhöhen, wurde eine Konjugationsstrategie entwickelt, die eine Anreicherung des Wirkstoffs am Infektionsort und seine anschließende infektionsvermittelte Freisetzung beinhaltet. Es wurde ein modifiziertes Fragment des humanen antimikrobiellen Peptids Ubiquicidin eingesetzt, dessen Akkumulation am Bakterium durch Fluorophor‐markierte Varianten visualisiert werden konnte. Um die Freisetzung von Colistin räumlich auf den Ort der Infektion zu begrenzen, wurde ein optimierter Linker verwendet, der mit hoher Effizienz durch das Enzym neutrophile Elastase (NE) gespalten wird. Die NE wird von humanen Immunzellen (neutrophilen Granulozyten) direkt am Infektionsherd freigesetzt. Die beste Anbindung an Colistin wurde anhand von fünf regioisomeren Konjugaten, die durch Totalsynthese hergestellt wurden, ermittelt. Die antibakterielle Aktivität der Konjugate war zunächst maskiert, konnte aber durch rekombinante NE freigesetzt werden, wenn sich der Linker an den Aminogruppen in 1‐ oder 3‐ Position befand. Eine Validierung des Konzepts gelang in Cokulturen von primären humanen Neutrophilen und Escherichia coli.