Desymmetrisierung von prochiralen Cyclobutanonen via Stickstoffinsertion: Ein einfacher Zugang zu chiralen γ‐Lactamen

Die asymmetrische Synthese von γ‐Lactamen wird über die Cyclobutanon‐Ringerweiterung unter Verwendung von (1S,2R)‐1‐Amino‐2‐Indanol zur chiralen Induktion erreicht. Die mechanistische Analyse der entscheidenden N,O‐Ketal‐Umlagerung zeigt ein Curtin‐Hammett‐Szenario, das eine späte Stereoinduktion (bis zu 88:12 dr) ermöglicht und durch spektroskopische, kristallographische und rechnerische Untersuchungen bestätigt wird. In Kombination mit einem einfachen Entschützungsverfahren ermöglicht diese operativ einfache Sequenz die Synthese enantiomerenreiner γ‐Lactame, einschließlich solcher, die quartäre Stereozentren mit ausschließlich Kohlenstoffatomen tragen. Darüber hinaus demonstriert die formale Synthese der Wirkstoffe Baclofen, Brivaracetam und Pregabalin den präparativen Nutzen und unterstreicht die allgemeine Anwendbarkeit der vorgestellten Methode.