Die krankheitsassoziierte Tau‐Phosphorylierung behindert die Tubulinpolymerisation in Tau‐Kondensaten

Die zelluläre Kondensation von intrinsisch ungeordneten Proteinen (IDPs) durch Flüssig‐flüssig‐Phasentrennung (LLPS) ermöglicht die dynamische Kompartimentierung und Regulation biologischer Prozesse. Das IDP Tau, das den Aufbau von Mikrotubuli fördert und bei der Alzheimer‐Krankheit hyperphosphoryliert wird, kann in Lösung und auf der Oberfläche von Mikrotubuli LLPS‐Prozesse durchlaufen. Der Einfluss der Tau‐Phosphorylierung auf Tau‐LLPS‐vermittelte Tubulinpolymerisation ist jedoch weitestgehend unbekannt. Wir zeigen hier, dass unmodifiziertes Tau sowie an krankheitsassoziierten Epitopen phosphoryliertes Tau zu flüssigkeitsähnlichen Tröpfchen kondensieren. Obwohl sich Tubulin in allen Tau‐Tröpfchen in hohen Konzentrationen anreichert, ist es nicht in der Lage, aus dem Inneren von Tröpfchen, die durch am AT180‐Epitop phosphoryliertes Tau (T231/S235) gebildet wurden, zu Mikrotubuli zu wachsen. Im Gegensatz dazu hemmte weder die Phosphorylierung von Tyrosinresten in Tau noch die Phosphorylierung in der Repeatdomäne die Polymerisation von Tubulin aus Tau‐Tröpfchen. Da gezeigt wurde, dass LLPS von IDPs verschiedene Arten der Zytoskelettassemblierung fördert, legt unsere Studie nahe, dass die IDP‐Phosphorylierung ein weit verbreiteter Mechanismus für die Regulation der kondensatvermittelten Zytoskelettassemblierung sein könnte.