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Von der Natur inspiriertes Wirkstoffdesign: kristallographische Detektion eines selbstgenerierten Inhibitor‐Grundgerüsts
Author(s) -
Gall Flavio M.,
Hohl Deborah,
Frasson David,
Wermelinger Tobias,
Mittl Peer R. E.,
Sievers Martin,
Riedl Rainer
Publication year - 2019
Publication title -
angewandte chemie
Language(s) - German
Resource type - Journals
eISSN - 1521-3757
pISSN - 0044-8249
DOI - 10.1002/ange.201812348
Subject(s) - chemistry , microbiology and biotechnology , biology
Das De‐novo‐Design neuer Wirkstoffmoleküle ist nach wie vor eine anspruchsvolle Aufgabe bei der Suche nach wirksamen und selektiven Modulatoren für therapeutisch relevante Zielproteine. Hier berichten wir über die unerwartete Entdeckung eines peptidischen Liganden 1 durch Röntgenkristallographie, der vom therapeutischen Zielprotein MMP‐13 durch partiellen Selbstabbau generiert wurde, und die anschließende strukturbasierte Optimierung dieses Peptids zu einem hochwirksamen und selektiven β‐Faltblatt‐Peptidmimetikum der endogenen Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs). Der Einbau von nicht‐proteinogenen Aminosäuren in Kombination mit einer Zyklisierungsstrategie erwies sich als entscheidend für das De‐novo‐Design der TIMP‐Peptidmimetika. Das optimierte zyklische Peptid 4 (ZHAWOC7726) ist membrangängig, hat einen IC 50 ‐Wert von 21 n m für MMP‐13 und ein vielversprechendes Selektivitätsprofil bezüglich eines polypharmakologischen Ansatzes mit den Anti‐Krebs‐Zielproteinen MMP‐2 (IC 50 : 170 n m ) und MMP‐9 (IC 50 : 140 n m ).