Neuprogrammierung von humanem Siderocalin zur Neutralisierung von Petrobactin, dem essenziellen Eisenfänger des Milzbrand‐Bazillus

Abstract Bacillus anthracis verdankt seine ausgeprägte Virulenz – neben spezifischen Toxinen – einem doppelten Importmechanismus für Fe III ‐Ionen. Das pathogene Bakterium sekretiert die Siderophore Bacillibactin (BB) und Petrobactin (PB), von denen nur BB von menschlichem Siderocalin, einem im Plasma vorherrschenden Lipocalin, neutralisiert wird. Wir beschreiben dessen Umgestaltung durch kombinatorisches Protein‐Design, um PB⋅Fe III anstelle von BB⋅Fe III zu binden, und dies sogar mit höherer Affinität (K D ≈20 p m ). Die Röntgen‐kristallographische Analyse des erhaltenen “Petrocalins” in Komplex mit PB⋅Ga III offenbart eine positiv geladene Ligandentasche, wobei die ausgedehnte schmetterlingsartige Konformation des gebundenen PB die fehlende Erkennung durch das natürliche Siderocalin erklärt. In mikrobiologischen Studien unterdrückte eine Kombination aus Petrocalin und Siderocalin das Wachstum eines BB + /PB + ‐Stamms von Bacillus cereus unter eisenlimitierenden Kulturbedingungen. Das neuprogrammierte Lipocalin vermag daher neuartige Behandlungsmöglichkeiten für verheerende Infektionen durch B. anthracis zu eröffnen.