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Halogenaromatische π‐Wechselwirkungen modulieren die Verweilzeit von Inhibitoren
Author(s) -
Heroven Christina,
Georgi Victoria,
Ganotra Gaurav K.,
Brennan Paul,
Wolfreys Finn,
Wade Rebecca C.,
FernándezMontalván Amaury E.,
Chaikuad Apirat,
Knapp Stefan
Publication year - 2018
Publication title -
angewandte chemie
Language(s) - German
Resource type - Journals
eISSN - 1521-3757
pISSN - 0044-8249
DOI - 10.1002/ange.201801666
Subject(s) - chemistry , stereochemistry , microbiology and biotechnology , biology
Abstract Längere Verweilzeiten vom Wirkstoff am Zielmolekül (Target) können zu länger anhaltender Arzneimittelwirksamkeit, verbesserten pharmakodynamischen Eigenschaften und kinetischer Selektivität gegenüber Antitargets mit schnellen Dissoziationsraten führen. Bisher wurden nur wenige Strategien gefunden, um die Verweilzeit des Wirkstoffs rational zu modulieren und dadurch diese Schlüsseleigenschaft in den Medikamentenentwicklungsprozess zu integrieren. Die Wechselwirkung zwischen einem Halogenrest am Inhibitor und einer aromatischen Seitenkette im Zielprotein kann die Inhibitorverweilzeit signifikant erhöhen. Als Modell für den archetypischen Bindungsmodus eines ATP‐kompetitiven Typ‐I‐Inhibitors mit einer konstitutiv aktiven Kinase wurde die Wechselwirkung der Serin/Threonin‐Kinase Haspin mit 5‐Iodotubercidin(5‐iTU)‐Derivaten verwendet und gezeigt, dass die Inhibitorverweilzeit deutlich mit der Größe und Polarisierbarkeit des Halogenatoms zunimmt. Mithilfe kinetischer, thermodynamischer und struktureller Messungen sowie Bindungsenergieberechnungen liefern wir eine detaillierte mechanistische Charakterisierung der halogenaromatischen π‐Interaktionen in Haspin‐Inhibitor‐Komplexen.