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Verringerung der Virulenz von multiresistentem Staphylococcus aureus mithilfe eines chemischen Disruptors des ClpX‐Chaperon‐Komplexes
Author(s) -
Fetzer Christian,
Korotkov Vadim S.,
Thänert Robert,
Lee Kyu Myung,
Neuenschwander Martin,
von Kries Jens Peter,
Medina Eva,
Sieber Stephan A.
Publication year - 2017
Publication title -
angewandte chemie
Language(s) - German
Resource type - Journals
eISSN - 1521-3757
pISSN - 0044-8249
DOI - 10.1002/ange.201708454
Subject(s) - chemistry , staphylococcus aureus , microbiology and biotechnology , biology , bacteria , genetics
Die ClpXP‐Protease von Staphylococcus aureus ist ein wichtiger Regulator der Zellhomöostase und Virulenz. Mithilfe eines Hochdurchsatz‐Screenings gegen den ClpXP‐Komplex wurde ein spezifischer Inhibitor des ClpX‐Chaperons identifiziert, der den oligomeren Zustand zerstört. Die Synthese von 34 Derivaten offenbarte, dass das molekulare Grundgerüst nur eingeschränkte Veränderungen ermöglicht und nur geringe Änderungen toleriert werden. Eine Analyse der aktivsten Verbindungen zeigte eine starke Verringerung der Toxinproduktion von S. aureus, die durch eine maßgeschneiderte, MS‐basierte Assayplattform quantifiziert wurde. Transkriptom‐ und Gesamtproteomstudien bestätigten die globale Virulenzreduktion und enthüllten eine charakteristische Signatur der Proteinexpression in mit Substanz behandelten Zellen. Obwohl diese Signatur teilweise mit dem Muster der ClpX‐Deletionszellen übereinstimmte, wurde eine weitere Verringerung der Toxine beobachtet, was zu der vielversprechenden Möglichkeit führt, dass weitere Virulenzpfade direkt oder indirekt von der niedermolekularen Verbindung adressiert werden könnten.