Auf Lysin zielende, kovalente Inhibitoren

Zielgerichtete kovalente Inhibitoren haben in der Wirkstoffentwicklung breite Beachtung gefunden, da sie in der Onkologie eine validierte Methode zur Verhinderung erworbener Resistenzen bieten. Dabei werden die Kristallstrukturen der Komplexe von Proteinen mit niedermolekularen Verbindungen verwendet, um fest bindende Liganden mit passend positionierten elektrophilen Gefechtsköpfen (“warheads”) zu entwickeln. Der Schwerpunkt liegt zwar auf Cysteinresten als Bindungsstellen, aber auch nukleophile Lysinreste können einen Zugang zu irreversibler Inhibierung bieten. Allerdings sind mit dieser Methode wegen der Basizität der ϵ‐Aminogruppe in Lysin eine Reihe spezifischer Herausforderungen verbunden. Wir besprechen hier die wichtigen Grundlagen für die Inhibitorplanung, geben historische Beispiele und stellen neue Entwicklungen vor, die das Potenzial von Lysin als Konjugationsstelle in der Wirkstoff‐Forschung belegen.