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In‐vivo‐Dearomatisierung des potenten Antituberkulose‐Wirkstoffs BTZ043 durch Bildung eines Meisenheimer‐Komplexes
Author(s) -
Kloss Florian,
Krchnak Viktor,
Krchnakova Anna,
Schieferdecker Sebastian,
Dreisbach Julia,
Krone Volker,
Möllmann Ute,
Hoelscher Michael,
Miller Marvin J.
Publication year - 2017
Publication title -
angewandte chemie
Language(s) - German
Resource type - Journals
eISSN - 1521-3757
pISSN - 0044-8249
DOI - 10.1002/ange.201609737
Subject(s) - chemistry , microbiology and biotechnology , biology
Abstract Nitrobenzothiazinone gehören zu den potentesten Antituberkulose‐Wirkstoffen. Hier beschreiben wir eine In‐vivo‐Reduktion der beiden klinischen Kandidaten BTZ043 und PBTZ169, die zur Bildung von Meisenheimer‐Komplexen führt. Diese Reduktion ist reversibel, tritt in allen untersuchten Säugetierspezies auf und hat einen erheblichen Einfluss auf In‐vivo‐ADME‐Charakteristiken und signifikante Auswirkungen auf das Design und die Durchführung von klinischen Studien. Die Reduktion wurde durch chemische Untersuchungen verifiziert, die eine vollständige Charakterisierung des Meisenheimer‐Komplexes und dessen Folgechemie ermöglichten. Die Kombination von In‐vivo‐Studien mit chemischen Arbeiten, wie der LC‐MS‐basierten Charakterisierung und der Assay‐Entwicklung, bildet die Grundlage für eine rationale Leitstrukturoptimierung dieser vielversprechenden Klasse von Antituberkulose‐Wirkstoffen.