Metallfluoride als Analoga für Studien an Phosphoryltransferenzymen

Die 1994 veröffentlichte Struktur eines mit AlF 4 − und GDP komplexierten Übergangszustands von G1α, einem kleinen (monomeren) G‐Protein, markierte den Beginn intensiver Studien der Strukturen und Mechanismen von Enzymen, die den Transfer der Phosphorylgruppe (PO 3 − ) vermitteln. Die Zahl der Enzymstrukturen in der Protein Data Bank, die Metallfluoride (MF x ) als Liganden enthalten, die eine Phosphoryl‐ oder Phosphatgruppe imitieren, betrug 357 zum Ende von 2016. Drei geometrische Klassen lassen sich unterscheiden: 1) tetraedrische Komplexe auf der Basis von BeF 3 − , die Phosphate im Grundzustand imitieren; 2) oktaedrische Komplexe, und hier primär solche auf der Basis von AlF 4 − , die “lineare” anionische Übergangszustände von Phosphoryltransferreaktionen imitieren; und 3) trigonal‐bipyramidale (tbp) Komplexe mit MgF 3 − ‐ und AlF 3 0 ‐Einheiten, welche die tbp‐Geometrie des Übergangszustands imitieren. Die Deutung dieser Strukturen liefert ein tiefgehendes mechanistisches Verständnis des Verhaltens und der Manipulation von Phosphatmonoestern in der molekularen Biologie. Wir geben hier einen umfassenden Überblick über diese Strukturen, ihre Einsatzgebiete und ihre computergestützte Entwicklung. Wir diskutieren kritisch die Beteiligung von AlF 3 0 und MgF 4 2− als trigonal‐bipyramidale Spezies in Proteinkomplexen sowie die Bedeutung der physikalisch‐organischen Chemie und wasserbasierter Modellsysteme im Verständnis des Phosphorylgruppentransfers in Enzymen. Gestützt auf die Analyse von Protein/MF x ‐Strukturen beschreiben wir zweierlei mechanistische Rollen der Aminosäureseitenketten bei Protonenübertragungen im Verlauf von Phosphorylgruppentransfers: Erstens, sie bilden H‐Brücken mit neutralen Sauerstoff‐Nukleophilen, um diese für eine optimale Orbitalüberlappung mit dem elektrophilen Phosphorzentrum auszurichten. Zweitens, sie verhalten sich wie klassische allgemeine Säure/Base‐Katalysatoren.