Regulierbare Sonden mit direktem Fluoreszenzsignal für das konstitutive und das Immunoproteasom

Reaktive Elektrophile werden häufig für die Hemmung von Proteasen genutzt. Insbesondere die Aktivität von Inhibitoren gegen das Proteasom – ein zentraler Regulator des Zellüberlebens und ein klinisch genutzter Angriffspunkt für Medikamente – hängt von der entsprechenden Kopfgruppe ab. Hier zeigen wir, dass diese Reaktivität in peptidischen Sulfonsäureestern durch Variation der Abgangsgruppe (AG) einstellbar ist. Tatsächlich korrelierte die Wirksamkeit der Inhibitoren mit dem p K S ‐Wert der verwendeten AG. Der Einsatz von Fluorophoren als AG ermöglicht zudem das Design von Sonden, die ein stöchiometrisches Fluoreszenzsignal während der Bindung an das Proteasom erzeugen und damit direkt deren Inaktivierung mit einem Messwert verknüpfen. Dieses Prinzip könnte auch für weitere, auf Sulfonylfluoriden basierende Inhibitoren anwendbar sein und das Design von empfindlichen Sonden für enzymatische Studien ermöglichen.