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Von komplexen Naturstoffen zu synthetisch leicht zugänglichen Mimetika mithilfe von computergestütztem De‐novo‐Design
Author(s) -
Friedrich Lukas,
Rodrigues Tiago,
Neuhaus Claudia S.,
Schneider Petra,
Schneider Gisbert
Publication year - 2016
Publication title -
angewandte chemie
Language(s) - German
Resource type - Journals
eISSN - 1521-3757
pISSN - 0044-8249
DOI - 10.1002/ange.201601941
Subject(s) - chemistry , microbiology and biotechnology , stereochemistry , biology
Diese Konzeptstudie präsentiert einen neuen Ansatz für den Entwurf Naturstoff‐inspirierter chemischer Verbindungen mit gewünschten pharmakologischen Eigenschaften. Wir stellen hier das computergestützte De‐novo‐Design von synthetisch zugänglichen Mimetika des strukturell komplexen, pflanzlichen Sesquiterpens (−)‐Englerin A vor. Wir synthetisierten leitstrukturähnliche Verbindungen ausgehend von käuflich verfügbaren Grundbausteinen und testeten diese auf ihre Aktivität gegen mehrere mit einem Computerprogramm vorhergesagte makromolekulare Targets. Sowohl die Designvorlage (−)‐Englerin A als auch deren niedermolekularen Mimetika zeigten nanomolare Bindungsaffinitäten und blockierten den Kalziumkanal TRPM8 (transient receptor potential melastatin 8) in einem zellbasiertem Assay. Die mit dem Computerverfahren erhaltene neuartige Leitstruktur besitzt keine ersichtliche Targetpromiskuität oder Frequent‐Hitter‐Eigenschaften.