Zielgerichtete kovalente Inhibitoren für das Wirkstoffdesign

Abweichend vom üblichen Arzneimittelwirkmechanismus einer reversiblen, nichtkovalenten Wechselwirkung eines Liganden mit seinem biologischen Zielmolekül wird ein zielgerichteter kovalenter Inhibitor (TCI) so entwickelt, dass nach einer anfänglichen reversiblen Assoziation eine kovalente Bindung zwischen einem Elektrophil auf dem Liganden und einem nucleophilen Zentrum auf dem Protein geknüpft wird. Obwohl diese Methode einige potenzielle Vorteile bietet (hohe Wirksamkeit, verlängerte Wirkung), haben Bedenken wegen möglicher toxikologischer Folgen durch Proteinhaptenisierung die Entwicklung des TCI‐Konzepts aufgehalten. Neue Ansätze zur Verringerung des Risikos ernster ungünstiger Reaktionen regten das Interesse an diesem Gebiet an und führten zur Vertriebsgenehmigung für eine erste Serie von TCIs. Der Zugang über kovalente Inhibitoren wird daher rasch als nützliches Mittel in der Arzneimittelforschung akzeptiert werden und großen Einfluss auf das Design von Enzyminhibitoren und Rezeptormodulatoren ausüben.