Kleine Ursache, große Wirkung: Modifikation der Guanidiniumgruppe im RGD‐Motiv reguliert die Integrinsubtypselektivität

Durch ihre einzigartige Rolle als Wasserstoffbrückendonor und ihre positive Ladung ist die Guanidiniumgruppe eine wichtige pharmakophore Gruppe, welche häufig in synthetischen Liganden zu finden ist. Meist wird davon ausgegangen, dass eine chemische Modifizierung der Guanidiniumgruppe zum Verlust ihrer Wirkung führt. In dieser Arbeit zeigen wir, dass N‐Methylierung, N‐Alkylierung und N‐Acylierung der Guanidiniumgruppe genutzt werden kann, um die Integrinsubtypselektivität des Integrinliganden Cilengitide gezielt zu beeinflussen. Anhand der Beispiele des αvβ6/α5β1‐biselektiven Peptids c (isoDGRkphg) sowie des αvβ6‐selektiven Liganden c(FRGDLAFp(NMe)K(Ac)) können wir außerdem zeigen, dass auf diese Weise die Bindungsaffinitäten dieser Liganden im Hinblick auf eine erhöhte αvβ6‐Subtypselektivität abgestimmt werden können. Außerdem beschreiben wir eine neuartige Strategie zur Funktionalisierung von Integrinliganden. Durch das Einführen längerer N‐Alkyl‐ und N‐Acylguanidiniumgruppen gelang es uns, einen bisher unbekannten Verankerungspunkt für die Funktionalisierung des Moleküls zu finden, und gleichzeitig die Subtypselektivität zu erhöhen.