Modulares PROTAC‐Design zum Abbau von onkogenem BCR‐ABL

PROTAC (“Proteolysis Targeting Chimera”) ist eine schnell wachsende alternative Therapiestrategie, die großes Potenzial hat, aktuelle Herausforderungen der Wirkstoffentwicklung zu bewältigen. Die neue Strategie nutzt niedermolekulare Verbindungen, um Zielproteine zur zellulären Ubiquitinierungsmaschinerie und dadurch an das Proteasom zu rekrutieren. Hier beschreiben wir die Synthese von PROTACs, die den Abbau von c‐ABL und BCR‐ABL durch die Rekrutierung der Cereblon‐ oder Von‐Hippel‐Lindau‐E3‐Ligasen auslösen. Die Fähigkeit eines PROTAC, Proteinabbau zu induzieren, beruht nicht allein auf der Wechselwirkung mit dem Zielprotein – die Identität des Liganden, der an das Zielprotein bindet, und der rekrutierten E3‐Ligase beeinflusst weitgehend das Abbauprofil des PROTAC. Als Ausgangspunkt für weitere Entwicklungen sollten daher sowohl der Ligand, der an das Zielprotein bindet, als auch der E3‐Ligase‐Ligand variiert werden, um auf dem schnellsten Weg einen PROTAC mit gewünschtem Abbauprofil zu erstellen.