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Reversible Inhibitoren arretieren ClpP in einer definierten Konformation, die durch Bindung von ClpX aufgehoben wird
Author(s) -
Pahl Axel,
Lakemeyer Markus,
Vielberg MarieTheres,
Hackl Mathias W.,
Vomacka Jan,
Korotkov Vadim S.,
Stein Martin L.,
Fetzer Christian,
LorenzBaath Katrin,
Richter Klaus,
Waldmann Herbert,
Groll Michael,
Sieber Stephan A.
Publication year - 2015
Publication title -
angewandte chemie
Language(s) - German
Resource type - Journals
eISSN - 1521-3757
pISSN - 0044-8249
DOI - 10.1002/ange.201507266
Subject(s) - chemistry , microbiology and biotechnology , biology
Die caseinolytische Protease P ist ein wichtiger Regulator der Pathogenität von Staphylococcus aureus. Mithilfe eines Hochdurchsatz‐Screenings bezüglich der Inhibition der ClpP‐Peptidaseaktivität identifizierten wir den ersten nichtkovalenten Inhibitor dieser Enzymklasse. Die Cokristallisation der niedermolekularen Verbindung mit ClpP von S. aureus offenbarte einen neuen Bindungsmodus: Die Rotation des konservierten Prolinrests 125 arretiert ClpP in einer Konformation, in der die korrekte Ausrichtung der katalytischen Triade verhindert und damit die Peptidaseaktivität inhibiert wird. In Optimierungsstudien wurden Derivate entwickelt, die frühere ClpP‐Inhibitoren in ihrer Potenz übertreffen. Erstaunlicherweise wird die durch die Inhibitoren verursachte Blockade bei Bindung des Chaperons ClpX rückgängig gemacht. Die Verdrängung des Inhibitors durch mit ClpP assoziierte Chaperone stellt einen unvermuteten Regulationsmechanismus dar, der sich jedoch für die Entwicklung von ClpP‐Inhibitoren als entscheidend erweist.