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Gezielte Anreicherung von Wirkstoffen am Knochen am Beispiel von allosterischen FPPS‐Inhibitoren
Author(s) -
Jahnke Wolfgang,
Bold Guido,
Marzinzik Andreas L.,
Ofner Silvio,
Pellé Xavier,
Cotesta Simona,
Bourgier Emmanuelle,
Lehmann Sylvie,
Henry Chrystelle,
Hemmig René,
Stauffer Frédéric,
Hartwieg J. Constanze D.,
Green Jonathan R.,
Rondeau JeanMichel
Publication year - 2015
Publication title -
angewandte chemie
Language(s) - German
Resource type - Journals
eISSN - 1521-3757
pISSN - 0044-8249
DOI - 10.1002/ange.201507064
Subject(s) - gynecology , chemistry , medicine
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Medikaments kann verbessert werden, indem dieses gezielt an den gewünschten Wirkungsort gebracht wird. Bisphosphonate sind Prototypen derartiger Medikamente; allerdings ist ihre Affinität zum Knochen eher zu stark und lässt sich nicht modulieren, ohne die Aktivität auf das Enzym Farnesylpyrophosphat‐Synthase (FPPS) zu verlieren. Eine Konsequenz der hohen Knochenaffinität ist außerdem eine niedrige und stark variable orale Bioverfügbarkeit. Wir beschreiben hier Inhibitoren von FPPS mit einem Monophosphonat als Knochenanker, der eine moderate Affinität zum Knochen verleiht, die überdies noch moduliert werden kann. Über einen NMR‐basierten Knochenbindungstest wurde ein Zusammenhang von Struktur und Knochenaffinität etabliert. Das Konzept, Wirkstoffe durch Anhängen einer Monophosphonatgruppe und ohne Verlust der oralen Bioverfügbarkeit gezielt zum Knochen zu bringen, kann weitreichende Anwendungsmöglichkeiten auch für andere Wirkstoffe haben.