Identifizierung eines Sulfonamids als β1/β2‐spezifischer Proteasomligand durch kristallographisches Screening

Das Proteasom ist ein etabliertes Angriffsziel zur Behandlung von Krebs, jedoch erfordert das Aufkommen resistenter Tumore die Entdeckung neuartiger Inhibitoren. Die häufig genutzten fluoreszenzbasierten Screeningmethoden besitzen jedoch eine geringe Empfindlichkeit und sind auf den Nachweis von Liganden mit koventionellen Bindungsprofilen begrenzt. Aufgrund dieser Nachteile haben wir ein kristallographisches Screeningverfahren angewendet, um Proteasominhibitoren mit einem neuartigen Wirkmechanismus zu identifizieren. Die optimierte Prozedur wurde anhand eines Screenings einer fokussierten Gruppe von Verbindungen getestet und führte zur Entdeckung eines β1/β2‐spezifischen Sulfonamid‐Derivats, das nicht‐kovalent zwischen den Proteasomuntereinheiten β1 und β2 bindet. Die Bindetasche zeigt signifikante Größen‐ und Polaritätsunterschiede zwischen konstitutivem und Immunproteasom auf, wodurch der identifizierte Ligand wertvolle Erkenntnisse für die strukturbasierte Entwicklung von Subtyp‐spezifischen Proteasominhibitoren bietet.