Strukturbasierte Entwicklung von Protein‐Protein‐Interaktionsinhibitoren: Stabilisierung und Nachahmung von Peptidliganden

Abstract Protein‐Protein‐Interaktionen (PPIs) spielen auf allen Ebenen der Zellorganisation eine wichtige Rolle, was die Entwicklung von PPI‐Inhibitoren äußerst interessant macht. Die Herstellung von selektiven Inhibitoren ist wegen der relativ flachen und ausgedehnten Protein‐Protein‐Interaktionsflächen oftmals sehr aufwendig. Derartige Inhibitoren können beispielsweise durch das Nachahmen von Peptidliganden in deren bioaktiver Konformation generiert werden. Für die Entwicklung so genannter Peptidmimetika steht eine Reihe von Ansätzen zur Verfügung, die eine Ausrichtung der Seitenkettenfunktionalitäten in Analogie zu einer bestimmten Peptidsekundärstruktur ermöglichen. In diesem Aufsatz führen wir eine neue Klassifizierung von Peptidmimetika (Klasse A–D) ein, die eine klare Zuordnung der bestehenden Strategien erlaubt. Basierend auf dieser Klassifizierung werden Strategien erörtert, die bereits für ein strukturbasiertes Design von PPI‐Inhibitoren durch Stabilisierung oder Nachahmung von Kehren, β‐Faltblattstrukturen und Helices angewendet wurden.