Chamäleon‐artige Bindungsmodi in der Leitstrukturoptimierung: wechselnde Bindungsgeometrien bei Aspartylprotease‐Inhibitoren

Eine erfolgreiche strukturbasierte Leitstrukturoptimierung beruht auf der korrekten Interpretation der zugrundeliegenden Struktur‐Wirkungs‐Beziehungen, auf deren Grundlage üblicherweise die nächsten zu synthetisierenden Moleküle vorgeschlagen werden. Folglich stellt sich die Frage, wie oft ein experimentell bestimmter Bindungsmodus während der Optimierung überprüft werden muss, um sicherzustellen, dass man nicht aufgrund falscher Annahmen im weiteren Optimierungsprozess in die Irre geführt wird. Wie hier gezeigt wird, können bereits kleine, in der medizinischen Chemie jedoch überaus übliche Variationen eines Liganden zu einer drastischen Änderung der Bindungsgeometrien führen: Überraschenderweise wurden innerhalb einer Serie von acht Liganden vier verschiedene Bindungsmodi im Komplex mit der Aspartylprotease Endothiapepsin, die als Modellenzym für Renin und β‐Sekretase dient, röntgenkristallographisch gefunden. Wir schlagen eine Methode vor, mit der ein erster Anhaltspunkt darüber gewonnen werden kann, wann eine experimentelle Überprüfung des ursprünglich gefundenen Bindungsmodus sinnvoll ist.