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Stabilisierung eines cysteinreichen Kegelschneckentoxins, MrIA, in Form eines 1,2,3‐Triazol‐Disulfidbrückenmimetikums
Author(s) -
Gori Alessandro,
Wang ChingI A.,
Harvey Peta J.,
Rosengren K. Johan,
Bhola Rebecca F.,
Gelmi Maria L.,
Longhi Renato,
Christie Macdonald J.,
Lewis Richard J.,
Alewood Paul F.,
Brust Andreas
Publication year - 2015
Publication title -
angewandte chemie
Language(s) - German
Resource type - Journals
eISSN - 1521-3757
pISSN - 0044-8249
DOI - 10.1002/ange.201409678
Subject(s) - chemistry , stereochemistry
Die Synthese von Disulfidbrückenmimetika ist eine wichtige Strategie zur Optimierung disulfidreicher Peptide beim Wirkstoff‐Design. Wir beschreiben Mimetika des Conotoxins MrIA, die durch selektiven Austausch einzelner Disulfidbindungen gegen Brücken aus einem 1,4‐disubstituierten 1,2,3‐Triazol erhalten wurden. Eine sequenzielle, Kupfer‐katalysierte Azid‐Alkin‐Klick‐Reaktion (CuAAC) mit nachfolgender Disulfidbildung führte regioselektiv zu hybriden Triazol‐Disulfid‐Analoga von MrIA. Mimetika, in denen Triazol die Cys4‐Cys13‐Disulfidbindung ersetzte, behielten ihre Tertiärstruktur sowie die volle In‐vitro‐ und In‐vivo‐Aktivität als Inhibitoren der Noradrenalin‐Wiederaufnahme bei. Diese Mimetika sind resistent gegen Reduktion mit Glutathion, was zu einer verbesserten Plasmastabilität führt und dadurch interessant für die Wirkstoff‐Entwicklung ist.