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Eine niedermolekulare Verbindung inhibiert die Proteindisulfidisomerase und sensibilisiert Krebszellen für die Chemotherapie
Author(s) -
Eirich Jürgen,
Braig Simone,
Schyschka Liliana,
Servatius Phil,
Hoffmann Judith,
Hecht Sabrina,
Fulda Simone,
Zahler Stefan,
Antes Iris,
Kazmaier Uli,
Sieber Stephan A.,
Vollmar Angelika M.
Publication year - 2014
Publication title -
angewandte chemie
Language(s) - German
Resource type - Journals
eISSN - 1521-3757
pISSN - 0044-8249
DOI - 10.1002/ange.201406577
Subject(s) - chemistry , microbiology and biotechnology , biology
Abstract Die Entwicklung von Resistenzen gegen Chemotherapeutika stellt eine der größten Herausforderungen der Krebsforschung dar. Eine Möglichkeit dieses Problem zu umgehen ist, Chemotherapeutika zusammen mit Verbindungen zu verabreichen, die Zellen gegen die Medikamente sensibilisieren und Apoptose induzieren. Wir beschreiben die Entdeckung einer neuen Substanzklasse ( T8 ), die verschiedene Krebszellen gegen subtoxische Konzentrationen von Etoposid sensibilisiert. Durch Proteomanalysen konnte gezeigt werden, dass die Proteindisulfidisomerase (PDI) das alleinige Ziel der T8 ‐Verbindungen ist. Detaillierte biologische und chemische Studien wie die Optimierung der Molekülstrukturen, Docking‐Analysen, Fluoreszenzmikroskopie und Apoptoseuntersuchungen belegen den Wirkmechanismus der reversiblen Inhibition der PDI und zeigen eine erhöhte Stressantwort im endoplasmatischen Retikulum durch T8 .