Mehrdimensionales De‐novo‐Moleküldesign durch adaptive Fragmentauswahl

Wir präsentieren die Entwicklung und Anwendung eines computergestützten Verfahrens für das De‐novo‐Design von bioaktiven niedermolekularen Substanzen mit gewünschten Bindungsprofilen. Der Ansatz überträgt das aus der Natur inspirierte Konzept der Ameisenkolonie‐Optimierung auf die Auswahl von kombinatorischen Synthesebausteinen. Basierend auf öffentlich zugänglichen Struktur‐Aktivitäts‐Daten haben wir ein quantitatives Polypharmakologie‐Vorhersagemodell für 640 humane Wirkstofftargets entwickelt. Am Beispiel der reduktiven Aminierung zeigen wir den Entwurf von sowohl selektiven als auch Multi‐Target‐modulierenden Dopamin‐D 4 ‐Antagonisten sowie Sigma‐1‐Rezeptor‐selektiven Liganden mit genau vorausgesagten Affinitäten. Die nanomolaren Potenzen der erzielten Treffer, ihre hohe Ligandeneffizienz und eine Erfolgsquote von 90 % zeigen, dass die computerbasierte Moleküldesignmethode für die schnelle Entwicklung fokussierter kombinatorische Substanzbibliotheken geeignet ist.