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Pseudiline: halogenierte, allosterische Inhibitoren des Enzyms IspD aus dem Mevalonat‐unabhängigen Biosyntheseweg
Author(s) -
Kunfermann Andrea,
Witschel Matthias,
Illarionov Boris,
Martin René,
Rottmann Matthias,
Höffken H. Wolfgang,
Seet Michael,
Eisenreich Wolfgang,
Knölker HansJoachim,
Fischer Markus,
Bacher Adelbert,
Groll Michael,
Diederich François
Publication year - 2014
Publication title -
angewandte chemie
Language(s) - German
Resource type - Journals
eISSN - 1521-3757
pISSN - 0044-8249
DOI - 10.1002/ange.201309557
Subject(s) - chemistry , microbiology and biotechnology , biology
Die Enzyme des Mevalonat‐unabhängigen Terpenbiosynthesewegs wurden als attraktive Zielstrukturen mit neuartigen Wirkmechanismen für die Entwicklung von Herbiziden zum Pflanzenschutz und Medikamente gegen Infektionskrankheiten identifiziert. Dieser Biosyntheseweg findet sich in vielen humanpathogenen Organismen und Pflanzen, kommt jedoch in Säugetieren nicht vor. Durch die Verwendung eines Hochdurchsatz‐Screening‐Verfahrens haben wir hochgradig halogenierte, marine Naturstoffe, die Pseudiline, als Inhibitoren gegen das dritte Enzym des Biosynthesewegs, IspD, entdeckt. Deren Aktivität gegen die IspD‐Enzyme aus Arabidopsis thaliana und Plasmodium vivax wurde in photometrischen und NMR‐basierten Assays bestimmt. Kokristallstrukturen zeigten, dass Pseudiline in einer allosterischen Tasche binden und dabei sowohl divalente Metallionen koordinieren, als auch Halogenbindungen ausbilden. Der allosterische Wirkmechanismus, der die Bindung des Kosubstrats (CTP) in der aktiven Tasche verhindert, wurde untersucht. Pseudiline zeigen herbizide Aktivität in Pflanzen‐Assays und antiplasmodiale Aktivität in zellbasierten Assays.