Inhibitoren für das konstitutive Proteasom und das Immunoproteasom: aktuelle und zukünftige Tendenzen in der Medikamentenentwicklung

Proteolytischer Abbau ist ein essenzieller zellulärer Vorgang, der hauptsächlich durch das 20S‐Proteasomkernpartikel (CP), eine Protease von 720 kDa und 28 einzelnen Untereinheiten, bewerkstelligt wird. Wegen seiner zentralen Funktion ist das Proteasom ein vielversprechendes Angriffsziel für Wirkstoffe, das nach intensiven Untersuchungen im letzten Jahrzehnt mit der Zulassung von Bortezomib durch die US Food and Drug Administration (FDA) auch validiert worden ist. Gegenwärtig werden mehrere verbesserte Proteasominhibitoren der zweiten Generation in klinischen Studien als Krebswirkstoffe untersucht, und die meisten von ihnen hemmen sowohl das konstitutive Proteasom (cCP) als auch das Immunoproteasom (iCP). Allerdings scheint die selektive Inhibition des iCP, einer speziellen Proteasomklasse, die vorrangig in Immunzellen exprimiert wird, eine erfolgversprechende therapeutische Maßnahme für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen zu sein. Auch wenn bereits wenige selektive Substanzen identifiziert worden sind, unterstützt die kürzlich bestimmte Kristallstruktur des iCP die Entwicklung und Optimierung iCP‐selektiver Verbindungen.