Verstärkung der Bindung an das Proteinrückgrat – ein fruchtbares Konzept gegen die Arzneimittelresistenz von HIV

Die Entstehung von Arzneimittelresistenzen ist eines der grundlegenden Probleme der Medizin. Dass sich bei HIV/AIDS so schnell resistente HIV‐1‐Varianten einstellen, ist ein großes Hindernis für die modernen Therapien. Wichtige Zielmoleküle der derzeitigen antiretroviralen Therapien sind Inhibitoren der HIV‐1‐Protease. Das Virus entwickelt Resistenzen, wenn Mutationen die Inhibitorbindung des Enzyms verändern und somit die Effizienz mindern. Um diese Resistenzbildung zu vermeiden, haben wir Inhibitoren erforscht, die am aktiven Zentrum der Protease Wasserstoffbrücken zum Proteinrückgrat bilden. Weil sich die Geometrie am katalytischen Zentrum ohne Funktionsverlust nicht ändern kann, schränken solche Wechselwirkungen die Möglichkeiten der Protease zur Resistenzbildung erheblich ein. Hier diskutieren wir das enzymatische Strukturprinzip, auf dem unser Konzept der Rückgratbindung beruht. Besonderes Augenmerk richten wir auf die Anwendung des Konzepts in unseren jüngeren Arbeiten zu antiviralen Inhibitoren der HIV‐1‐Protease.