Intrazellulärer Proteinabbau: von einer ungenauen Vorstellung vom Lysosom und Ubiquitin‐Proteasom‐ System bis hin zu menschlichen Krankheiten und zum Wirkstoff‐Targeting (Nobel‐Vortrag)

Abstract Zwischen den 50er und 80er Jahren des letzten Jahrhunderts befassten sich Biochemiker und Molekularbiologen in der Hauptsache damit, wie genetische Information der DNA in RNA umgeschrieben und dann in Proteine übersetzt wird – wie diese Proteine abgebaut werden, blieb hingegen eine lange vernachlässigte Frage. Nach der Entdeckung des Lysosoms durch Christian de Duve ging man davon aus, dass zelluläre Proteine in dieser Organelle abgebaut werden. Es gab zwar einige experimentelle Hinweise, dass die intrazelluläre Proteolyse nicht‐lysosomal abläuft, der Mechanismus blieb aber unbekannt. Gelöst wurde das Rätsel mit der Entdeckung des Ubiquitin‐Proteasom‐Systems. Wir wissen heute, dass der Abbau intrazellulärer Proteine an der Regulation zahlreicher zellulärer Prozesse beteiligt ist, darunter Zellzyklus und Zellteilung, Bereitstellung von Transkriptionsfaktoren und zelluläre Qualitätskontrolle. Es überrascht daher nicht, dass Anomalien dieses Systems mit der Pathogenese menschlicher Erkrankungen wie Tumoren und neurodegenerativen Störungen in Verbindung gebracht wurden. Entsprechend intensiviert hat man in der Folge Bemühungen, Wirkstoffe auf Basis dieses Pathogenesemechanismus zu entwickeln.