Kombinatorische Synthese niedermolekularer organischer Verbindungen

Innerhalb weniger Jahre hat sich die kombinatorische Synthese von einer Laborkuriosität zu einer ernstzunehmenden Methode in der Wirkstofforschung entwickelt. Die rasanten Fortschritte der Molekularbiologie und die daraus resultierende Möglichkeit, die Wirksamkeit neuer Substanzen extrem effizient bestimmen zu können, haben zu einem Paradigmenwechsel bei der Synthese von Testsubstanzen geführt: Neben der konventionellen Vorgehensweise, eine Substanz nach der anderen zu synthetisieren, gewinnen zunehmend Methoden an Bedeutung, mit denen es gelingt, viele Substanzen mit definierter Struktur gleichzeitig herzustellen. Eine kombinatorische Synthese ist dadurch gekennzeichnet, daß in einer Synthesestufe nicht nur mit einem Synthesebaustein, sondern mit vielen – parallel oder in Mischung – umgesetzt wird. In jeder Stufe werden alle möglichen Kombinationen gebildet, so daß aus nur wenigen Bausteinen eine große Zahl an Produkten, eine „Verbindungsbibliothek”, entsteht. Aufbauend auf den Arbeiten zur Synthese von Peptidbibliotheken wurden verschiedene Methoden zur kombinatorischen Synthese niedermolekularer organischer Verbindungen entwickelt: Durch hochautomatisierte Parallelsynthese werden Einzelsubstanzen hergestellt, und spezielle Techniken ermöglichen die gezielte Synthese definiert zusammengesetzter Mischungen. Verbindungen mit unterschiedlichsten Strukturen sind mittlerweile durch kombinatorische Synthesen zugänglich, wobei die Größe der erhaltenen Bibliotheken von wenigen Einzelverbindungen bis hin zu vielen tausend Substanzen in Mischungen reicht. Der vorliegende Beitrag gibt eine Übersicht über die bislang beschriebenen kombinatorischen Synthesen niedermolekularer organischer Verbindungen, unabhängig davon, ob diese in Lösung oder an fester Phase durchgeführt wurden. Weiterhin werden die Techniken zur Identifizierung aktiver Verbindungen in Mischungen sowie Möglichkeiten der Automatisierung der Synthese und der Verwaltung der anfallenden großen Datenmengen vorgestellt. Ferner wird ein Überblick über auf diesem Gebiet aktive Venture‐Firmen gegeben. Der abschließende Ausblick versucht, die zukünftige Entwicklung in diesem exponentiell wachsenden Arbeitsgebiet sowie die Auswirkungen dieses „neuen Denkens” auf andere Bereiche der Chemie aufzuzeigen.