CC‐1065 und die Duocarmycine: mechanistische Studien zum Verständnis ihrer biologischen Funktion

Wir fassen hier Arbeiten zusammen, die sich mit den DNA‐Alkylierungs‐Eigenschaften einer Klasse wirksamer Cytostatica/Antibiotica, zu denen CC–1065 und die Duocarmycine zählen, befaßten, sowie Untersuchungen, die für diese Verbindungen die elementaren Zusammenhänge zwischen Struktur, funktioneller Reaktivität und biologischem Verhalten ermittelten. Neben dem Studium der Naturstoffe selbst haben Untersuchungen mit strukturell stark veränderten, synthetischen Substraten und den nicht in der Natur vorkommenden („nichtnatürlichen”) Enantiomeren der Naturstoffe und verwandter Analoga dazu beigetragen, die strukturelle Grundlage für die sequenzselektive Alkylierung von Duplex‐DNA zu bestimmen, und den Schlüssel zum Verständnis der elementaren Zusammenhänge zwischen chemischer Struktur, funktioneller Reaktivität und biologischem Verhalten geliefert. Die charakteristische DNA‐Alkylierung erfolgt durch reversible, stereoelektronisch gesteuerte Adenin‐N3‐Addition an das am wenigsten substituierte Kohlenstoffatom des aktivierten Antibioticum‐Cyclopropanrings innerhalb AT‐reicher Bindungsstellen in der kleinen Furche. Sowohl die natürlichen als auch die nichtnatürlichen Enantiomere alkylieren DNA, und in beiden Fällen wird die Sequenzselektivität durch die bevorzugte nichtkovalente Bindung der Substrate an AT‐reiche Regionen innerhalb der schmaleren und tieferen kleinen Furche und durch die Zugänglichkeit der Alkylierungsstelle beim Eindringen in diese Furche gesteuert und dominiert. Unter den elementaren Beziehungen zwischen Struktur und Eigenschaften fällt besonders der direkte Zusammenhang zwischen chemischer oder funktioneller Stabilität und biologischer Wirksamkeit auf. In kurzer Zeit wurden vereinfachte, auf Naturstoff‐Leitbildern basierende und leicht zugängliche synthetische Substrate mit einer vergleichbaren und außergewöhnlichen biologischen Wirksamkeit (IC 50 = 1–50 pM) und einer verbesserten Wirkung entwickelt. Die bisher definierten elementaren Zusammenhänge könnten den Grundstein für künftige Entwicklungen und Fortschritte legen.