Gerinnungshemmende Wirkstoffe blutsaugender Tiere: von Hirudin zu Hirudinmimetica

Blutsaugende Tiere enthalten in ihrem Speichel Substanzen, die gezielt in das System der Blutgerinnung des Wirts eingreifen. Bei diesen Wirkstoffen handelt es sich zumeist um niedermolekulare Proteine mit Molekülmassen zwischen 4 und 50 kDa. Einige sind heute mit Hilfe von gentechnologischen Methoden in großer Menge zugänglich, so daß ihre Struktur und die Struktur‐Wirkungs‐Beziehungen untersucht und sie klinisch erprobt werden können. In Kenntnis der Wirkungsweise solcher Naturstoffe auf molekularer Ebene lassen sich neue Substanzen mit möglicher therapeutischer Wirkung ableiten. Diese Vorgehensweise wurde in den letzten zehn Jahren an dem Proteinaseinhibitor Hirudin aus medizinischen Blutegeln und dem Thrombin/Hirudin‐Komplex getestet. Die Serinprotease Thrombin spielt eine zentrale Rolle bei der komplex verlaufenden Blutgerinnung, und ihre pathophysiologische Wirkung ist letztendlich Ursache für die Entstehung von Thrombosen. Die Selektivität der Bildung von Komplexen aus Hirudin und Thrombin ist in der bivalenten Wechselwirkung des Inhibitors – sowohl mit dem aktiven Zentrum des Enzyms als auch mit einer Substraterkennungsstelle außerhalb des aktiven Zentrums, der sogenannten Fibrin(ogen)bindungsstelle (FBS) – begründet. Die Kenntnis dieser Wirkungsweise ermöglichte die Synthese difunktioneller Thrombininhibitoren basierend auf Hirudinpeptiden. Hirudin und Hirudinmimetica erweisen sich in vivo als sehr potente Antikoagulantien zur Behandlung arterieller und venöser Thrombosen.