Enzyme in der organischen Synthese: das Problem der molekularen Erkennung von Kohlenhydraten (Teil 2)

Die molekulare Erkennung von Kohlenhydraten durch Proteine und Nucleinsäuren ist hochspezifisch, obwohl die Dissoziationskonstanten aufgrund der bei Kohlenhydraten fehlenden hydrophoben Gruppen in der Regel nur im millimolaren oder im oberen mikromolaren Bereich liegen. Die hohe Spezifität dieser schwachen Bindungen ist die Folge zahlreicher Wasserstoffbrückenbindungen und der Koordination von Metallatomen als Brücken zwischen Saccharid und Rezeptor. Zwar gibt es auch schwache hydrophobe Wechselwirkungen zwischen Zuckerbausteinen und Proteinen, doch sind hauptsächlich die durch den anomeren und den exo ‐anomeren Effekt festgelegte räumliche Struktur (die Torsionswinkel an der glycosidischen Bindung variieren im allgemeinen wenig) und die topographische Orientierung der Hydroxygruppen sowie der Einfluß von geladenen Gruppen am Erkennungsprozeß beteiligt. Für ein Studium der Beziehung zwischen der Struktur und der Funktion komplexer Kohlenhydrate ist daher eine gezielte Veränderung der dreidimensionalen Form und der funktionellen Gruppen erforderlich, was in der Regel durch die Synthese von Oligosacchariden aus veränderten Monosaccharidbausteinen erreicht wird. Die Verfügbarkeit unterschiedlich modifizierter Monosaccharide für die Oligosaccharidsynthese und die Ergebnisse aus Strukturuntersuchungen (z.B. NMR‐ und Kristallstrukturanalysen von Zucker‐Protein‐Komplexen) sind die Grundlage für ein Verständnis der Erkennung komplexer Oligosaccharide. Das Ziel ist die Entwicklung neuer Verbindungen, die nicht aus Saccharideinheiten bestehen und leicht zu synthetisieren sind, um sie als neue Liganden für Oligosaccharidrezeptoren oder als Enzyminhibitoren (z.B. für Glycosidasen und Glycosyl‐Transferasen) einzusetzen. Wichtig ist dabei eine gute Bioverfügbarkeit dieser Verbindungen. Im ersten Teil dieses Aufsatzes haben wir einige Ansätze zur Synthese von Monosacchariden und ihren Analoga beschrieben. Hier wenden wir uns der enzymatischen und der chemoenzymatischen Synthese von Oligosacchariden und ihren Analoga zu, wobei wir ein besonderes Augenmerk auf die an der Erkennung von E‐Selectin beteiligten Verbindungen legen. Weiterhin diskutieren wir Strategien zur Inhibierung von Glycosidasen und Glycosyl‐Transferasen.