Chemische Grundlagen des Wirkungsmechanismus von Glyoxalase I, einem Zielenzym für Cancerostatica

Glyoxalase I wurde zwar schon 1913 entdeckt, die Aufgabe dieses Enzyms im Organismus ist aber trotz allem noch nicht endgültig geklärt. Es katalysiert die Umsetzung von α‐Ketoaldehyden und Glutathion zu S ‐ D ‐Lactoylglutathion, das dann von Glyoxalase II zu D ‐Lactat und Glutathion gespalten wird. Als natürliches Substrat vermutete man lange Methylglyoxal, doch war unbekannt, ob diese Verbindung überhaupt im Organismus entsteht oder ob sie ein Artefakt ist. Heute kennt man metabolische Vorgänge, bei denen α‐Ketoaldehyde gebildet werden. Glyoxalase I kommt in Zellen jeder Entwicklungsstufe vor. Obwohl ihre physiologische Bedeutung noch lange nicht enträtselt ist, wurde Glyoxalase I öfters eine Rolle bei der Krebsentstehung zugesprochen. In diesem Fortschrittsbericht wird vor allem der Wirkungsmechanismus des Enzyms diskutiert, dessen Kenntnis die Synthese starker Inhibitoren ermöglicht. Bis vor ca. zehn Jahren nahm man einen Hydridtransfer als entscheidenden Schritt an; heute gilt jedoch – vor allem aufgrund der Befunde von NMR‐Untersuchungen – als sicher, daß es sich dabei um eine Protonenübertragung handelt.