Der Tetracyclin‐Repressor – das Musterbeispiel für einen biologischen Schalter

Durch den übermäßigen Gebrauch von Antibiotika haben Bakterien Resistenzen erworben, die unterschiedlichen Mechanismen folgen. Die bakteriostatische Wirkung des Breitbandantibiotikums Tetracyclin (Tc) beruht auf der Inaktivierung der bakteriellen Ribosomen, sodass die Proteinbiosynthese unterbrochen wird und die Bakterien absterben. Der in Gram‐negativen Bakterien am häufigsten vorkommende Resistenzmechanismus gegen Tc beruht auf dem membranständigen Protein TetA, das eingedrungenes Tc aus der Bakterienzelle exportiert, bevor es die Ribosomen angreifen kann. Die Expression des TetA‐Proteins wird durch den homodimeren Tet‐Repressor (TetR) 2 streng reguliert. In Abwesenheit von Tc bindet er an die spezifische DNA‐Sequenz des Operators tetO ( K ass ≈10 11   M −1 ), der vor dem das Protein TetA kodierenden Gen liegt und dessen Transkription blockiert. Wenn Tc in die Bakterienzelle diffundiert, koordiniert es Mg 2+ , bindet als [MgTc] + an den Komplex [(TetR) 2 ⋅ tetO ] und bewirkt Konformationsänderungen im Repressor, die zur Dissoziation des induzierten Repressors (TetR⋅[MgTc] + ) 2 von tetO führen. Damit wird die Biosynthese des TetA‐Proteins ermöglicht und die Bakterienzelle resistent gegen Tc. Kristallographische Studien zeigen die spezifischen Protein‐Nucleinsäure‐Wechselwirkungen in (TetR) 2 ⋅ tetO sowie die Konformationsänderungen, die durch die Bindung von 2 [MgTc] + an (TetR) 2 ausgelöst und durch zwei kooperative Ketten von jeweils acht Wassermolekülen stabilisiert werden. Da die Schaltzustände des TetR/[MgTc] + ‐Systems so exakt definiert sind, wird es erfolgreich zur Regulation von eukaryontischer Genexpression eingesetzt und könnte Anwendung in der Gentherapie finden.