Strategien für die Entwicklung gegen RNA und RNA‐Protein‐Komplexe gerichteter pharmakologischer Wirkstoffe

RNA‐Moleküle spielen eine zentrale Rolle bei vielen Schritten der Genreplikation und ‐expression. Sie sind daher attraktive Ziele für pharmakologische Wirkstoffe. Die Funktion von Nucleinsäuren als Träger der Erbinformation wird von der Nucleotidsequenz bestimmt. Dagegen erfordern viele zelluläre Prozesse eine definierte dreidimensionale Struktur der beteiligten RNA‐Moleküle, die, ähnlich wie Proteine, komplexe Tertiärstrukturen einnehmen können. Die Entwicklung spezifisch auf RNA‐Moleküle zielender Wirkstoffe eröffnet vielversprechende neue Wege, um das vorhandene Repertoire gegen Proteine gerichteter Therapeutika bedeutend zu erweitern. Für die meisten Funktionen von RNA‐Molekülen sind Wechselwirkungen mit RNA‐bindenden Proteinen erforderlich. Gegen RNA gerichtete Wirkstoffe können die funktionale dreidimensionale Struktur der Nucleinsäure verändern und damit deren Wechselwirkung mit Proteinen verhindern oder verstärken. Alternativ kann die Bildung von funktionsfähigen RNA‐Protein‐Komplexen durch Inhibitoren, die an der Kontaktfläche binden, direkt verhindert werden. Für die Entwicklung von gegen Nucleinsäuren gerichteten Wirkstoffen können dieselben theoretischen Werkzeuge verwendet werden, die auch für die Entwicklung von auf Proteine abzielenden Therapeutika zum Einsatz kommen. Die unterschiedlichen Beiträge der molekularen Wechselwirkungen in den dreidimensionalen Strukturen von Proteinen und RNA‐Molekülen erfordern jedoch neuartige Strategien der Wirkstoffentwicklung. Der vorliegende Übersichtsartikel fasst zusammen, wie die rasch zunehmende Kenntnis der dreidimensionalen Struktur und Funktion von RNA‐Molekülen die Grundlage für rationale Ansätze zur Entwicklung von RNA‐bindenden Wirkstoffen bildet. Neben der Besprechung von RNA‐Molekülen, die als Ziele von Therapeutika geeignet sind, werden Fortschritte im Verständnis der Wechselwirkungen von RNA mit niedermolekularen Verbindungen und Proteinen diskutiert.