Einsichten in Stabilität und Replikation der DNA durch Nachahmung ihrer Struktur und Funktion

Abstract Die physikalischen und chemischen Eigenschaften, durch die die DNA ihre Funktionen in der Zelle erfüllen kann, werden seit mehreren Jahrzehnten untersucht. Fortschritte bei der Synthese und der Manipulation der DNA haben vor allem in den letzten fünfzehn Jahren einen raschen Fortschritt ermöglicht. Einer der am weitesten verbreiteten chemischen Ansätze zur Untersuchung von Wechselwirkungen unter Beteiligung der DNA war der Einsatz von Basenanaloga, in denen funktionelle Gruppen hinzugefügt, entfernt, blockiert oder anders angeordnet sind. Wir beschreiben hier eine andere Strategie, nach der die polaren natürlichen DNA‐Basen durch unpolare aromatische Moleküle gleicher Größe und Form ersetzt werden. Dies ermöglicht eine Bewertung der polaren Wechselwirkungen (wie der Wasserstoffbrückenbindungen) ohne oder mit nur geringfügiger Störung durch sterische Effekte. Wir haben diese unpolaren Nucleosid‐Isostere als Sonden für nichtkovalente Wechselwirkungen wie DNA‐Basenpaarungen und Protein‐DNA‐Erkennungen eingesetzt. Dabei haben wir herausgefunden, dass die Selektivität der Paarung bei den natürlichen Basenpaaren zwar auf den Watson‐Crick‐Wasserstoffbrückenbindungen beruht, dass es aber möglich ist, neue Basen zu entwerfen, die sich selektiv und stabil ohne Wasserstoffbrückenbindungen paaren. Außerdem wurde an DNA‐Polymerasen die Bedeutung der Watson‐Crick‐Wasserstoffbrückenbindungen für die enzymatische DNA‐Replikation untersucht. Überraschenderweise sind diese Wasserstoffbrückenbindungen für eine effiziente enzymatische Synthese eines Basenpaares nicht nötig; allein durch sterische Effekte ist ein erhebliches Maß an Selektivität möglich. Diese Ergebnisse können einen erheblichen Einfluss auf die Untersuchungen der grundlegenden biomolekularen Wechselwirkungen und auf den Entwurf neuer, funktionell aktiver Biomoleküle haben.