Vom Labor zur Klinik: vollsynthetische Antitumor‐Impfstoffe auf Kohlenhydratbasis

Dieser Aufsatz gibt einen Überblick über die Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe zur Synthese von Oligosacchariden und Glycokonjugaten mit dem Ziel der Herstellung und Erprobung von Impfstoffen auf der Basis kohlenhydrathaltiger Tumorantigene. Unser Ausgangspunkt war die bekannte Tendenz transformierter Zellen, auf der Zelloberfläche vergleichsweise selektiv Kohlenhydratmotive in Form von Glycoproteinen oder Glycolipiden zu exprimieren. Angeregt wurden diese Untersuchungen dadurch, dass derartige Antitumor‐Impfstoffe effektive Targets für Immunerkennung und ‐angriff sein könnten; es ist jedoch schwierig, ausreichende Substanzmengen aus natürlichen Quellen zu gewinnen. Nachdem die Totalsynthese tumorassoziierter Kohlenhydratantigene gelungen war, war im klinischen Umfeld zu klären, ob das menschliche Immunsystem auf solche vollsynthetischen Antigene zielgerichtet und sinnvoll antworten kann. Dafür wurden die Ressourcen von Chemie und Immunologie zu einem gemeinsamen Angriff zusammengeführt. Die Synthese von tumorassoziierten Kohlenhydratantigenen sowie die Immunkonjugation und die Ergebnisse der Impfung von Mäusen mit solchen Konstrukten werden beschrieben. Hierfür war die Konjugation an einen immunogenen Träger notwendig, wofür sich KLH‐Konjugate als geeignet erwiesen. In präklinischen und klinischen Studien mit synthetischen Kohlenhydratkonjugaten als Impfstoffen ließ sich die Induktion einer IgM‐ und IgG‐Antikörper‐Reaktion zeigen. Eine andere Strategie bestand in der Verwendung von Glycopeptidclustern als Targets für den Immunangriff. Anfänglich richtete sich unsere Aufmerksamkeit auf mucinähnliche, O‐glycosidisch gebundene Glycopeptide. Synthetische trimere Cluster von Glycoepitopen, die sich von den Tn‐, TF‐ und Le y ‐Antigenen ableiteten, erwiesen sich nach geeigneter Biokonjugation als immunogen. Die Hoffnung ist, dass Patienten, die mit den synthetischen Kohlenhydrat‐Impfstoffen in Kombination mit einem Adjuvans immunisiert werden, Antikörper gegen Tumorzellen produzieren und dass die Produktion solcher Antikörper der Ausbreitung des Tumors entgegenwirkt, wodurch die Überlebenschancen und die Prognose für die „Lebensqualität” verbessert werden.