Ein schmerzhafter Säuremelder

Die Protonenkonzentration, üblicherweise als pH-Wert angegeben, wird im Körper durch physiologische Kontrollund Transportmechanismen innerhalb enger Grenzen gehalten. Sie ist bei pathologischen Prozessen wie Ischämie und Entzündungen sowie in Tumoren erhöht. In aktiven Synapsen, und möglicherweise in der peripheren Mikrozirkulation, ist der pH-Wert raschen Schwankungen unterworfen. Ich interessiere mich mit meinem Forschungsteam für eine Familie von neuronalen Ionenkanälen, die durch Protonen aktiviert werden, die «Acid-Sensing Ion Channels» (ASICs). Die ASICs sind beim physiologischem pH von 7,4 geschlossen und öffnen sich kurzzeitig, wenn der extrazelluläre pH-Wert unter 7 fällt. Ein funktioneller Kanal besteht aus drei homologen Kanal-Untereinheiten (Abb. 1 A und B x) [1]. Sechs solcher Untereinheiten sind bisher bekannt [2]. Durch die geöffneten ASICs strömen Na+-Ionen in die Zelle, im Falle des ASIC1a auch Ca2+-Ionen. Dieser Ionentransport kann mit der Patch-clamp-Methode als elektrischer Strom gemessen werden (Abb. 2 x). Der Körper setzt die ASICs für verschiedene physiologische Aufgaben als Säuremelder ein. ASIC1a ist in den meisten Abschnitten des Gehirns exprimiert, am höchsten jedoch in den Amygdalae, einer Region, die in die Angstempfindung involviert ist. ASIC1a kann in den Amygdalae durch die synaptische Aktivität und durch den pH-Abfall infolge einer erhöhten CO2-Konzentration im Blut aktiviert werden, und er spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen Formen von Angstzuständen [2, 3]. Verschiedene ASICs befinden sich als Säurerezeptoren an den peripheren Endigungen von sensorischen Neuronen und tragen zum Entzündungsschmerz bei. Die Aktivität von ASIC1a nach einem Hirnschlag kann den Tod von Neuronen verursachen. In einem Mausmodell für Hirnschlag war das Infarktvolumen um mehr als 50% vermindert, falls ASIC1a pharmakologisch oder genetisch blockiert wurde [4]. Diese Beispiele illustrieren, dass Hemmer von ASICs als Anxiolytika, Analgetika und zur Therapie des Hirnschlags eingesetzt werden könnten. Im Tierreich finden wir weitere Beispiele für den Einsatz von ASIC-Aktivatoren oder -Hemmern: ASIC-Agonisten sind im Gift einer Schlange mit schmerzhaftem Biss gefunden worden; eine Spinne benützt einen ASIC-Modulator und eine Meeresanemone einen ASIC-Blocker für bisher noch unbekannte Zwecke [5]. Ziel und Strategien