Wie gelangt das Medikament im Auge an seinen Wirkungsort?

Die pharmakokinetischen Prozesse «Absorption, Distribution, Metabolismus und Elimination» stehen im Zentrum der Betrachtung der Arzneimittelwirkung im Auge. Die Absorption im Auge wird als Prozess des Arzneistoffeintrittes durch die Hornhaut oder Bindehaut/ Sklera in das Kammerwasser, respektive in den Glaskörper, definiert (Abb. 1 x). Die Bioverfügbarkeit wird dabei durch die physikochemischen Eigenschaften des Arzneistoffes und die Permeabilität der anatomischen Barrieren bestimmt. Präkorneale Faktoren wie die Tränensekretion oder der nasolakrimale Abfluss vermindern signifikant die Absorption. Es besteht eine konstante Tränensekretion von 1,2 μl/ min, wobei diese bei einer okulären Irritation bis auf 400 μl/min gesteigert werden kann. Dies führt zu einer Verdünnung des applizierten Medikamentes und gleichzeitig zu einer verstärkten Elimination aus dem Konjunktivalsack. Das totale Flüssigkeitsvolumen des Konjunktivalsackes beträgt dabei ca. 10 μl, was 20% des Volumens eines Augentropfens entspricht [1]. Zudem ist die nasolakrimale Abflussrate hundertfach höher als die korneale Absorption. Somit verbleibt das Arzneimittel drei bis fünf Minuten im Konjunktivalsack, und nur ein Bruchteil der applizierten Dosis penetriert die Hornhaut. Epithel, Stroma und Endothel der Hornhaut sind relevante Barrieren auf dem Weg des Medikamentes in die Vorderkammer. Die tight junctions des Epithels entsprechen der stärksten Barriere. Der Molekültransport im Epithel erfolgt intraoder parazellulär. Aufgrund des lipophilen Charakters des Epithels findet die Passage der meisten Arzneistoffe intrazellulär statt. Nur hydrophile Medikamente passieren das Epithel parazellulär, wobei dieser Transportweg durch die Kapazität limitiert ist. Der Wassergehalt des Stromas von 78% und die Eigenschaft des Endothels als Monolayer vereinfachen die Penetration von hydrophilen Medikamenten in diesen Schichten. Ein ideales Medikament besitzt somit sowohl lipophile als auch hydrophile Eigenschaften. Dennoch werden unter optimalen Bedingungen aufgrund dieser Barrieren nur 1 bis 10% des applizierten Arzneistoffes von der Hornhaut absorbiert [2]. Bindehaut und Sklera stellen wegen der fehlenden tight junctions eine geringere Barriere für hydrophile Medikamente dar als das Epithel der Hornhaut. Zudem gelangen die applizierten Medikamente durch die arteriellen Gefässe von Bindehaut und Sklera direkt zum Ziliarkörper und zur Uvea. Damit erreichen die Arzneistoffe ihren Wirkungsort in höherer Konzentration als nach der Penetration durch die Hornhaut. Die Distribution vom zentralen in ein peripheres Kompartiment entspricht beim Auge dem Übertritt des Arzneimittels aus dem Kammerwasser in die umgebenden Gewebe von Iris, Ziliarkörper, Linse, Uvea und Glaskörper. Die Distribution wird grundsätzlich durch drei Prozesse reduziert. Einerseits wird sie durch die aktive Bindung des Medikamentes an das Melanin von Iris und Ziliarkörper, andererseits durch die Bindung an Proteine im Kammerwasser vermindert. Drittens führt die rasche Elimination aufgrund eines hohen Kammerwasserumsatzes mit umgekehrter Fliessrichtung entgegen dem Arzneimittel (vom Ziliarkörper in die Vorderkammer) zur Reduktion der Distribution.