Heparine in der Behandlung von Tumorpatienten

Das gehäufte Auftreten von thromboembolischen Ereignissen bei Tumorpatienten wurde erstmals 1865 durch Armand Trousseau beschrieben [1]. Dieses Phänomen ist auf aktivierende Faktoren zurückzuführen, welche vom Tumor oder von dessen aktivierter Mikroumgebung (engl. tumor microenvironment) ausgehen [2]. Zudem sind verschiedene Behandlungsmodalitäten der Tumorbehandlung thrombogen [3, 4]. Alle drei von Virchow postulierten thrombogenen Mechanismen können durch die Tumorkrankheit ausgelöst werden: hämodynamische Veränderungen, eine Aktivierung des Endothels und eine Aktivierung des hämostatischen Systems. Direkte Kompression von Gefässen kann zu einem Verschluss und zu Thromboembolien führen. Während der Tumorprogression gelangen pro-inflammatorische Zytokine ins Blut, die das lokale sowie das systemische Endothel aktivieren können. Zudem kann es durch den Tumor zu einer Aktivierung von Thrombozyten und der Koagulationskaskade kommen. Hierfür konnten in den vergangenen Jahren verschiedene molekulare Mechanismen aufgeklärt werden. Der tissue factor (TF, Faktor III), welcher die Aktivierung der Koagulationskaskade und damit der Thrombozyten vermittelt, wird auf Tumorzellen direkt und auch in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert. Während des Fortschreitens der Tumorerkrankung kommt es zu einer Abgabe von thrombogenen, TF-haltigen Mikropartikeln in die Zirkulation [5]. TF und der Plasmin-Inhibitor PAI-1 werden durch Hypoxie über den hypoxia inducible factor-(HIF-)Pathway induziert [6]. Muzine sind grosse Moleküle mit einem Proteinkern und daran kovalent gebundenen langen Polysaccharidketten. Sie dienen normalerweise als Schutzschicht der Epithelien und werden von epithelialen Tumoren ins Blut sezerniert. Solche intravaskuläre Muzine können direkt oder über eine Leukozytenaktivierung zu Thromboembolien führen [2]. Heparin ist ein natürliches Glykosaminglykan, also ein Polysaccharid, das in Mastzellen vorkommt. Unfraktioniertes, aus dem Gastrointestinaltrakt des Schweines isoliertes Heparin ist ein Gemisch von verschieden langen Saccharidketten (200–300 aneinandergereihte Monosaccharide) [7]. Niedermolekulare Heparine sind aus dem natürlichen Heparin gewonnene und durch chemische sowie physikalische Methoden verkürzte Polysaccharidketten. Zur Wirkung auf das Antithrombin III, welches den antikoagulativen Effekt der Heparine vermittelt, ist nur ein kleines Polymer von fünf Zuckern notwendig [8]. Diese minimale Saccharidsequenz wird synthetisch hergestellt und kommt als Fondaparinux (Arixtra®) klinisch zum Einsatz.