Neue Antikoagulanzien/Antithrombotika: Wo stehen wir 2010?

Immer noch sind die parenteral verabreichten Heparine und die oral applizierten Vitamin-K-Antagonisten (VKA) die am meisten gebrauchten Antikoagulanzien. Heparin wurde 1916 von Jay McLean an der Johns Hopkins University in Baltimore entdeckt und bereits 1935 erstmalig klinisch eingesetzt. Seit 1980 sind die niedermolekularen Heparine (NMH), eine Weiterentwicklung des unfraktionierten Heparins (UFH), auf dem Markt. Die Entdeckung der Coumarine geht in die 1920er und 1930er Jahre zurück, zuerst als pflanzliche Substanz (Süssklee) und später als synthetische Produkte, welche 1948 als Rattengift vermarktet wurden. Erst 1955 wurde das erste Derivat dieser Substanzen als Antikoagulans beim Menschen eingeführt (Warfarin). Daraufhin wurden weitere Coumarinderivate, wie zum Beispiel die hauptsächlich in der Schweiz verwendeten VKA Phenprocoumon (Marcoumar®) und Acenocoumarol (Sintrom®) entwickelt. Die bislang etablierten Antikoagulanzien sind trotz unzweifelhaftem Nutzen mit einigen Nachteilen behaftet. Heparine (UFH oder NMH) können unter anderem nur parenteral verwendet werden, daher sind sie patientenunfreundlich. Sie haben in der Langzeitanwendung Nebenwirkungen wie Osteoporose und Alopezie (UFH mehr als die NMH), bergen das Risiko einer potentiell lebensbedrohlichen «heparininduzierten Thrombopenie (HIT) Typ II» (UFH mehr als die NMH, Inzidenz 0,5% bzw. <0,01%) und können in ihrer Wirkungsweise fibringebundenes Thrombin nicht inhibieren. Vitamin-KAntagonisten wie Phenprocoumon oder Acenocoumarol unterliegen einer genetisch bedingten Variabilität der Metabolisierung, besitzen ein enges therapeutisches Fenster, interagieren ungünstig mit einer Vielzahl von Medikamenten sowie Vitamin-K-haltigen Nahrungsmitteln und weisen eine lange Halbwertszeit sowie eine lange Latenzzeit bis zur vollen Wirksamkeit auf (160 Stunden für Phenprocoumon und 10 Stunden für Acenocoumarol). Auf Grund dieser Nachteile wurde und wird weiterhin nach neuen Antikoagulanzien gesucht (Tab. 1 p). In den letzten Jahren haben sich zwei vielversprechende Angriffspunkte in der Gerinnungskaskade als effiziente antithrombotische Wirkung herauskristallisiert: der aktivierte Faktor X (FXa) sowie das Thrombin (Faktor IIa) (Abb. 1x). Thrombin konvertiert nicht nur Fibrinogen zu Fibrin, sondern amplifiziert auch seine eigene Bildung durch Feedback-Aktivierung der Faktoren V, VIII und XI. Die Inhibierung von Thrombin bremst somit nicht nur die Fibrinbildung, sondern reduziert gleichzeitig auch die weitere Thrombingenerierung. FXa ist ebenfalls ein sinnvolles Ziel, da ein Molekül mehr als 1000 Thrombinmoleküle bilden kann. Die Hemmung des FXa würde also in eine relevante Hemmung der Thrombinbildung führen. Im Folgenden möchten wir die wichtigsten neueren Substanzen mit hemmender Wirkung in der plasmatischen Gerinnung vorstellen.