Wie sinnvoll sind Responderanalysen in klinischen Studien?

In der medizinischen Praxis werden aus stetigen (bzw. kontinuierlichen) Messwerten oftmals Kategorien gebildet, um die Diagnosestellung oder Therapieentscheidungen zu erleichtern. Beispiele für stetige Variablen sind das Körpergewicht, der Blutdruck und die Plasmaglukose. Definierte Schwellenwerte grenzen gesunde Individuen von Übergewichtigen, (Prä-)Hypertonikern oder (Prä-) Diabetikern ab. Auch bei der Auswertung klinischer Studien begegnen wir häufig einer Aufteilung von stetigen Daten in Kategorien. Im Extremfall ergeben sich nur zwei Gruppen von Daten bzw. von Patienten (Dichotomisierung). Ein klassisches Beispiel für eine solche Dichotomisierung sind sogenannte Responderanalysen. Der Anteil der Patienten, der einen als klinisch relevant angesehenen Effekt aufzeigt (Responderrate), soll die vereinfachte Beurteilung der Wirksamkeit einer untersuchten Therapie ermöglichen. Im Rahmen von Studien zu Antiepileptika ist es beispielsweise üblich, Responder von Nonrespondern auf Basis einer mindestens 50%igen Reduktion der Anfallshäufigkeit in einem definierten Zeitraum abzugrenzen. Und bei der Bewertung der antihypertensiven Wirksamkeit stuft man Patienten als Responder ein, wenn am Ende der Studie zum Beispiel ein diastolischer Blutdruck von 990 mm Hg oder eine Senkung des Ausgangswerts um mindestens 15 mm Hg erreicht werden konnte. Die Frage ist, ob diese Vereinfachung – schliesslich wird eine Vielzahl von erhobenen Daten zu einer einfachen Ja/Nein-Information reduziert – im Rahmen der Auswertung einer klinischen Studie wirklich sinnvoll ist. Nachfolgend werden einige kritische Randbemerkungen zu Responderanalysen sowohl aus statistischer als auch aus klinischer Sicht gemacht. 1. Der bereits angesprochene Informationsverlust durch eine Responderanalyse vermindert die Teststärke im Vergleich zu einer Auswertung auf Basis der Originaldaten ganz erheblich – etwa so, als ob die Daten von mindestens einem Drittel der Patienten einfach ignoriert würden. Anders ausgedrückt: Der erforderliche Stichprobenumfang wächst um mindestens 40% an. Als Folge davon nimmt die Aussagekraft kleiner Studien noch mehr ab, dagegen steigt das Risiko für ein falsch positives Ergebnis [1, 2]. 2. Der Wert, der einen Responder von einem Nonresponder abgrenzt, ist häufig arbiträr. Warum qualifiziert eine 51%ige Abnahme von Krampfanfällen einen Patienten als Responder, eine 48%ige Reduktion dagegen nicht? Oder wenn sich die auf Basis der Hamilton Depression Rating Scale charakterisierte Depressionssymptomatik bei einem Patienten von 30 auf 15 Punkte und bei einem anderen von 30 auf 16 Punkte verbessert: Warum ist der eine ein Responder und der andere nicht? Hinzu kommt, dass eine vorhandene intraindividuelle Variabilität der Messwerte (Messfehler, zeitliche Fluktuationen) unzureichend berücksichtigt wird – insbesondere dann, wenn der durchschnittliche Effekt aller Patienten in einer Gruppe grösser ist als die als klinisch relevant betrachtete Veränderung. Für einen nicht unerheblichen Teil der Patienten ist die Studie dann nämlich nicht mehr in der Lage, eine klinisch relevante Veränderung zu zeigen, obwohl diese in Wirklichkeit vorhanden ist. Denn Messfehler bzw. intraindividuelle Schwankungen sorgen mit dafür, dass bei manchen Patienten der Grenzwert der klinischen Relevanz überschritten wird – bei anderen hingegen nicht [2, 3]. 3. In einer Vielzahl klinischer Studien werden keine klinischen Endpunkte, sondern Surrogatendpunkte untersucht. Ein Beispiel hierfür ist wiederum der Blutdruck als Surrogat für Herzinfarkte und Schlaganfälle. Der Vorhersagewert für das Auftreten klinischer Ereignisse beruht jedoch auf dem Blutdruck als stetige Variable, d.h. auf einer linearen Beziehung zwischen der Ausprägung des Surrogats und den erwarteten klinischen Ereignissen. Eine Dichotomisierung, wie sie mit einer Responderanalyse vorgenommen wird, drückt diese Beziehung zwischen Blutdruckeinstellung und dem Krankheitsverlauf dagegen nur noch unzureichend aus. Darüber hinaus gibt es Beispiele dafür, dass selbst bei Nonrespondern in Bezug auf einen Biomarker oder Intermediärendpunkt die Therapie mit einem klinischen Nutzen verbunden sein kann (Beispiel in [4]). 4. Responderanalysen lassen zudem die hohe Variabilität innerhalb der beiden Gruppen, d.h. der Responder und der Nonresponder, ausser Acht. Diese Variabilität ist in der Regel deutlich höher als bei den Patienten, die sich nahe am Grenzwert bewegen. Ein Beispiel: Liegt der Trennpunkt zur Beurteilung einer gewichtsreduzierenden Massnahme bei 5% Gewichtsverlust, dann unterscheidet sich ein Patient mit einer 5,1%igen Gewichtsreduktion wenig von dem mit einer Quintessenz