Allergologie: Aus Fehlern lernen

Am 13. März 2006 nahmen acht junge männliche Freiwillige an einer doppelblinden randomisierten plazebokontrollierten Phase-I-Studie mit der Substanz TGN1412 teil. Es handelte sich um eine Kurzinfusion eines humanisierten monoklonalen Antikörpers, der gegen das kostimulatorische Molekül CD28 auf T-Zellen gerichtet war. Präklinische Studien hatten gezeigt, dass dieser Antikörper in der Lage ist, fast alle T-Zellen zu stimulieren. Konsequenterweise sprach man von einem superagonistischen Antikörper. Neuere Daten haben die Hoffnung genährt, dass TGN1412 bevorzugt regulatorische T-Zellen stimuliert und somit möglicherweise bei Autoimmunerkrankungen, bei denen das regulatorische System defekt zu sein scheint, eingesetzt werden könnte. Um es gleich vorwegzunehmen: Die Studie wurde korrekt zugelassen und durchgeführt, der monoklonale Antikörper war nicht kontaminiert, es fand keine Verwechslung statt, die Dosis wurde mit einem Verhältnis von 1:500 zu derjenigen, welche zuletzt bei Tierversuchen eingesetzt worden war, korrekt berechnet. Und dennoch war das Ergebnis dramatisch: Innerhalb von einer Stunde reagierten alle sechs Studienteilnehmer, die das Verum erhalten hatten, mit starken Kopfschmerzen, Lumbalgien, Unruhe, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe und hohem Fieber. Innerhalb von ein bis zwei Stunden kam es zu einem ausgedehnten Erythem, massiven Schwellungen im Kopfbereich, Hypotension und respiratorischem Versagen. Radiologisch konnten pulmonale Infiltrate festgestellt werden, zwei der sechs Probanden mussten intubiert werden. Alle sechs Patienten wurden innerhalb von einer Stunde mit Hydrocortison, Chlorpheniramin, Paracetamol, Ondansetron (HT3-Antagonist) und Metaraminol behandelt. Alle sechs Probanden entwickelten ein Multiorganversagen nach 12 bis 21 Stunden und konnten nur dank der sofortigen Notfallbehandlung gerettet werden. Auffällig waren eine extreme Lymphopenie und Monozytopenie, eine Nierenfunktionseinschränkung und ein sogenanntes «capillary leak syndrome». In den folgenden Wochen und Monaten wurde viel darüber diskutiert, wie es zu diesem fulminanten Krankheitsbild hatte kommen können. Es wurde bezweifelt, dass es sich um eine T-Zellvermittelte Reaktion handelte, da diese ja innerhalb von wenigen Stunden aufgetreten war – was gegen das bekannte Konzept des «verzögerten» Reaktionstyps sprach. Es wurde auch spekuliert, dass es sich um eine IgE-vermittelte Allergie handeln musste, aber die vorliegenden Daten sprachen eindeutig gegen diese Annahme [1].