Klinische Onkologie: Die Onkologie auf der Pirsch

Das Schlagwort des vergangenen Jahres in der Onkologie ist fraglos «targeted therapy». Wie die telegenen, «intelligenten» Lenkwaffen aus den Golfkriegen zielen und schiessen die Onkologen nun mit höchster Präzision auf den Feind. Die flächendeckenden Bombardements des Zweiten Weltkriegs – die zerstörerischen zytostatischen Chemotherapien – scheinen überholt. Imatinib zielt auf BCR-ABL, Rituximab auf CD20, Trastuzumab auf HER2, Bevacizumab auf VEGF, Cetuximab, Gefitinib und Erlotinib zielen auf EGFR. Es ist Jagdsaison in der Onkologie und in der Pharmawerbung. Sind die «Targets» (Angriffspunkte) der neuen Geschosse aber wirklich so verschieden von den bisher bekannten, oder dienen diese Vorstellungen mehr dem «Target» (Umsatzziel) der pharmazeutischen Industrie? Die Titelseite des «Time Magazine» vom 28. Mai 2001 (www.time.com/time/covers/0,16641,2805-2001,00.html) illustriert es: Der Boom der «targeted therapy» begann mit Imatinib (Glivec®). Erstmals in der Onkologie war ein Medikament auf der Basis der molekularen Pathophysiologie entwickelt worden. Die Biologie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) ist wohl besser bekannt als die jeder anderen Neoplasie. Schon 1960 wurde das Philadelphia-Chromosom entdeckt, 1973 die reziproke Translokation t(9;22), die eine Juxtaposition zweier Gene zur Folge hat, nämlich des ABL-Gens (Chromosom 9q34) und des BCR-Gens (22q11). Dadurch entsteht eine abnorme mRNA und ein abnormes chimäres Fusionsprotein, das verschiedene Signaltransduktionswege aktiviert, die zur malignen Transformation führen. BCR-ABL ist eine von vielen Tyrosinkinasen. Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) hemmen in der Regel nur einige davon. Der spezifische Tyrosinkinaseinhibitor STI571, Imatinib (Glivec®, Gleevec®) wurde entwickelt zur optimalen Hemmung der ABL-Tyrosinkinase, die bei der CML aktiviert ist und eine neoplastische Transformation auslöst. Imatinib zielt also auf die zentrale, pathogenetisch wirksame molekulare Struktur der CML. Durch grosse Phase-III-Studien konnte auch die klinische Bedeutung von Imatinib in der Behandlung der CML eindrücklich bewiesen werden. Ein grosser Fortschritt. Imatinib erfüllt die Anforderungen an eine «targeted therapy», wie sie unter anderem Sledge [1] gefordert hat (vgl. Tab. 1 p): Es gibt eine molekulare Zielstruktur (Philadelphia-Chromosom, BCR-ABL-Fusionsprotein), diese ist biologisch relevant für den malignen Prozess, und sie ist messbar in klinischem Material (CML-Zellen des Knochenmarkaspirats), die Messung dieser Zielstruktur korreliert mit dem klinischen Ergebnis (eine vollständige molekulargenetische Remission ist prognostisch günstig, das molekulargenetische Rezidiv kündigt das hämatologische Rezidiv an). Da Imatinib auch die Tyrosinkinase des c-Kit-Rezeptors blockiert, wirkt es ebenfalls bei der Mehrzahl der gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die durch Mutationen dieses Tyrosinkinaserezeptors entstehen. Imatinib ist das Paradigma für die «targeted therapies», die zielgerichteten Therapien, die seither regelrecht aus dem Boden «schiessen» (Tab. 1). Retrospektiv gesehen verdient aber auch Tamoxifen, mindestens seit der Entdeckung des Östrogenrezeptors (ER), das Gütesiegel einer «zielgerichteten» Therapie. Tamoxifen ist wenig toxisch, wirkt über eine bekannte Zielstruktur in der malignen Zelle, und seine Wirksamkeit korreliert mit der Intensität und dem Prozentsatz ER-positiver maligner Brustkrebszellen. Bevacizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den Liganden VEGF («Vascular Endothelial Growth Factor»). Es wird deshalb als Inhibitor der «Angiogenese» bezeichnet. Zwar lässt sich die Substanz klinisch erfolgreich in Kombination mit Chemotherapie beim kolorektalen Karzinom einsetzen, seine Wirksamkeit korreliert aber nicht mit den VEGF-Spiegeln, und der Wirkmechanismus ist unklar. Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper gegen die Oberflächenstruktur CD20, die sich auf malignen und gesunden B-Zellen findet. Rituximab wirkt bei allen B-ZellLymphomen – besser in Kombination mit ChemoKlinische Onkologie: Die Onkologie auf der Pirsch